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HER2阳性乳腺癌固有基因型与治疗应答

2016年11月16日

编译：guojiangui

来源：肿瘤资讯

研究的第一作者，纪念斯隆-凯特琳癌症中心病理科的Jisun Kim博士团队发现 HER2-enriched 亚型的 HER2 阳性乳腺癌患者（雌激素及孕激素受体阴性）和管腔细胞系扩增亚型（HER2-Luminal 型）接受曲妥珠单抗治疗有更长的无瘤生存时间(RFS)获益，而基底细胞系扩增亚型（HER2-basal 型）无获益。

仅有一半的 HER2 阳性乳腺癌患者术前接受曲妥珠单抗能够达到完全缓解。甚至两种 HER2 靶向药物联用，如与帕妥珠单抗联用，完全缓解率也仅有60%。因此需要找到能够确定最有可能在 HER2 靶向新辅助治疗中获得完全缓解的分子表型。

研究人员通过NanoString 数字式单分子基因表达谱分析系统中的Prosigna乳腺癌芯片分析NCCTG (Alliance) N9831临床试验中的1392例HER2 扩增亚型样本分为管腔细胞系扩增亚型（HER2-Luminal 型）、基底细胞系扩增亚型（HER2-basal 型）和 ER-/PR- 亚型（HER2-enriched 型）。通过分析这批样本的内在表型，复发分型评分及风险分层和基于Kaplan-Meier生存分析和Cox模型的无瘤生存时间(RFS)对484例接受辅助性化疗和908例接受化疗+曲妥珠单抗的随访患者进行分型。

结果显示来自N9831个HER2 扩增亚型的标本中ER-/PR- 亚型（HER2-enriched 型）占72.1%，其接受曲妥珠单抗治疗的个体获得的统计学收益为HR=0.68（95%CI=0.52 to 0.89, P = 0.005），管腔细胞系扩增亚型（HER2-Luminal 型）(291 of 1392)的HR = 0.52（95% CI = 0.32 to 0.85, P = 0.01），基底细胞系扩增亚型（HER2-basal 型）乳腺癌(97 of 1392) 接受化疗+曲妥珠单抗患者相比于单纯接受化疗的患者并未获得统计学意义的RFS获益，其HR= 1.06 (95% CI =0.53 to 2.13, P = .87).

作者认为，单独的内在亚型并不能取代传统的基于HER2状态病理分型，因为很多归类为luminal A 或 luminal B类的肿瘤假如还伴随有HER2过表达，那其对曲妥珠单抗辅助治疗有获益。然而，在过表达HER2的肿瘤中，评估其内在表型会影响治疗，特别是对于基底细胞系扩增亚型（HER2-basal 型）的可变治疗方案。

大约有15%的乳腺癌HER2(ERBB)基因过扩增和/或表达，所以该基因编码的人表皮生长因子受体2（HER2）可作为一个预测指标，亦可作为抗HER2治疗（如人源化抗HER2单克隆抗体曲妥珠单抗和pertuzumab和酪氨酸激酶抑制剂拉帕替尼）的分子靶点。大量研究表明通过免疫组化和/或FISH分析确认的HER2阳性乳腺癌患者接受曲妥珠单抗治疗有临床获益。然而，相当一部分患者会出现耐药（一线耐药，特别是二线耐药），尽管已经发现了几个曲妥珠单抗耐药机制，但有观点认为对HER2+乳腺癌分型临床有效的标志物对当今的主流的抗HER2治疗没有价值，这个观点正在受到挑战，预测肿瘤转移的预测标志物亦不能完全应用于辅助治疗。

HER2阳性乳腺癌已经显示在分子水平存在异质性，含有HER2基因扩增的肿瘤含有其他体细胞基因突变（根据ER的状态和可能根据固有表型）类型似乎各种各样的。另外，与这个假设相互矛盾的是通过免疫组化和/或FISH检查为HER2阳性的肿瘤将被重新归类为HER2富集型（假如ER为阴性和HER2阳性）和luminal B型（假如ER为阳性和HER2阳性），一系列研究已经说明临床上HER2阳性乳腺癌的所有内在表型可以被鉴别出来。

鉴于 HER2 阳性亚型对曲妥珠单抗为主的治疗的预测作用，下一个待解决的问题将是这项指标是否能够预测 HER2 双靶向治疗。

研究来自于：http://jnci.oxfordjournals.org/content/109/2/djw207.abstract

同期评论http://jnci.oxfordjournals.org/content/109/2/djw218.short

原文编译自：Intrinsic Subtype and Therapeutic Response Among HER2-Positive Breast Tumors from the NCCTG (Alliance) N9831 Trial, JNCI J Natl Cancer Inst (2017) 109 (2): djw207

doi: 10.1093/jnci/djw207