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林小燕教授&刘建夏教授：国内首款ADC药物获批，乳腺癌治疗迎来新格局！

2020年04月13日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

针对ADC类抗体药物偶联物，科学家们已经进行了百余年的探索。如今，随着T-DM1在国内获批，其对于中国的乳腺癌患者不再遥不可及。那么，T-DM1获批的研究依据有哪些，在临床实践中，相较过去的治疗手段，患者能获得哪些获益呢？【肿瘤资讯】邀请到福建医科大学附属协和医院林小燕教授和苏州大学附属第一医院刘建夏教授，分别从内科和外科的角度深入探讨国内首款ADC药物获批下HER2阳性乳腺癌治疗的格局变迁。

林小燕

主任医师，副教授，硕士研究生导师

福建医科大学附属协和医院肿瘤内科主任
福建省恶性肿瘤化疗质控委员会副主任
福建省抗癌协会肿瘤内科专业委员会副主任委员
福建省抗癌协会癌症康复与姑息治疗专业委员会副主任委员
福建省抗癌协会肺癌专业委员会常委
中国抗癌协会靶向治疗专业委员会常委
中国抗癌协会大肠癌专业委员会化疗组委员
中国抗癌协会癌症康复与姑息专业委员会委员
CSCO肿瘤支持与康复治疗委员会常委
CSCO中西医结合专业委员会常委
CSCO大肠癌专业委员会委员
CSCO肝癌专业委员会委员

刘建夏

主任医师、副教授、硕士生导师

苏州大学附属第一医院甲乳外科主任
江苏省医学会外科学分会委员
中国抗癌协会甲状腺癌专业委员会委员
江苏省抗癌协会甲状腺专业委员会副主任委员
江苏省医学会血管外科学会委员
中国研究型医院学会甲状腺疾病专业委员会甲状旁腺保护学组委员
中国研究型医院学会甲状腺疾病专业委员会能量外科学组委员
江苏省抗癌协会微创治疗委员会委员
中国抗癌协会康复会学术指导委员会委员
中美肿瘤协会委员

non-pCR的强化辅助治疗之道

刘建夏教授：如今大多数乳腺癌患者都能获得长期生存，但仍然约有20%的患者会在治疗后出现复发转移，威胁患者生命。患者治愈的机会是非常宝贵的，所以对于肿瘤负荷比较大或预计预后比较差的病人为了追求生存率的提高，会采取新辅助治疗。该种治疗方式为恶性程度较高的患者，如HER2阳性乳腺癌患者，带来了治愈的希望。新辅助治疗后，病理学完全缓解（pCR）是最佳的治疗结果，而未达该状态的被称为非病理学完全缓解（non-pCR）。根据CTNeoBC的荟萃分析显示，新辅助治疗后HER2阳性的non-pCR乳腺癌患者由于有残存病灶存在，复发风险更高，长期生存也劣于pCR患者。

当然，对于不同类型的乳腺癌，pCR的意义并不相同，并非所有分子分型的乳腺癌都适合将pCR作为预测远期预后的指标。根据大型的荟萃研究发现，对于HER2过表达或三阴性乳腺癌，若能达到pCR，则有90%以上的可能性实现治愈，而针对Luminal型，特别是Luminal A型，则并不适合盲目追求pCR。对于HER2阳性和三阴性乳腺癌患者而言，由于non-pCR往往预示着较差的预后，所以针对该状态的患者需要进行强化辅助治疗。CREATE-X研究提示，对于三阴性乳腺癌的non-pCR患者，选择卡培他滨进行强化辅助治疗，可以降低约半数左右的复发或死亡风险；KATHERINE研究提示，针对HER2阳性在新辅助治疗后未达到pCR的这部分人群，选择T-DM1进行辅助治疗，3年iDFS率达到接近90%，绝对获益差值达11.3%。

T-DM1为non-pCR患者带来显著生存获益

刘建夏教授：随着对乳腺癌发病机制了解的不断深入，已有诸多疗效不错的抗HER2分子靶向药问世。在乳腺癌新辅助治疗进入双靶时代后，患者的疗效得到了长足的提高，然而，仍然有40%-60%的患者经新辅助治疗后存在残留病灶。在KATHERINE研究之前，尚未有针对HER2阳性新辅助治疗后non-pCR患者的相关生存获益的研究，对于该类患者，采用的依旧是进行1年的含有曲妥珠单抗的通用治疗方案。

KATHERINE研究的出现，填补了这部分患者治愈的空白。作为目前唯一针对抗HER2新辅助治疗后non-pCR患者进行强化辅助治疗显示出生存获益的Ⅲ期临床研究，该研究将HER2阳性non-pCR患者进行分组后，采用T-DM1与曲妥珠单抗进行对比，主要研究终点IDFS，次要研究终点为DFS（无病生存率）、OS（总生存）、DRFI（远处复发间期）以及安全性。为了充分的考虑到新辅助治疗的各个影响因素，该研究还根据原发肿瘤是否可以手术、激素受体状态、单靶抑或双靶的新辅助治疗方案、新辅助治疗后淋巴结状态等进行分层。研究结果显示，用T-DM1辅助治疗，3年iDFS由77.0%提升至88.3%，绝对值获益达11.3%，T-DM1组的患者复发或死亡率下降50%。无论激素受体状态、采用何种新辅助抗HER2方案，T-DM1各亚组的IDFS均显示获益。

这是一个令人惊喜的结果，基于KATHERINE研究的结果，T-DM1已被国内外各指南认可，成为目前抗HER2新辅助治疗后non-pCR患者辅助治疗的标准治疗方案。随着该药的适应证在我国获批和商业到货，将会在临床实践中广泛使用。

内、外科视角：ADC机制决定优越性，T-DM1对乳腺癌治疗格局的影响

林小燕教授：T-DM1在国外获批已久，并非新药。该药之所以能够被乳腺癌领域所认可，来源于其“生物导弹”般的ADC机制。T-DM1包括经典抗HER2靶向药曲妥珠单抗以及抗微管的细胞毒药物DM1（美坦辛衍生物），两者通过硫醚键连接体偶联，每个曲妥珠单抗平均结合3.5个DM1分子。T-DM1识别HER2阳性肿瘤细胞，被内吞后才会释放DM1，降低了靶外毒性，同时，曲妥珠单抗部分还会发挥ADCC的效应，阻断肿瘤增殖信号。因此，T-DM1具有靶向、强效、稳定的特点，实现了1+1＞2的效果。

刘建夏教授：对于HER2阳性乳腺癌患者而言，pCR状态的不同，影响着后续强化辅助治疗方案的制定，从外科角度而言，pCR已成为新辅助治疗后患者个体化辅助治疗的决策点。T-DM1作为全球首个获批的单药治疗实体瘤的抗体药物偶联物，同时也是中国第一个HER2靶向ADC产品，其上市具有里程碑式的意义，为non-pCR的HER2阳性乳腺癌治疗添加利器，丰富了患者的用药选择。根据KATHERINE研究显示，T-DM1可以降低患者50%的复发和死亡风险，相较既往的通用治疗方案，这是离个体化治疗和精准治疗取得的长足的精进，T-DM1为高复发风险患者带来了治愈可能。

林小燕教授：根据EMILIA研究，针对既往接受紫杉醇和曲妥珠单抗治疗进展的HER2阳性晚期乳腺癌患者，T-DM1组的客观缓解率、中位PFS、中位OS均高于拉帕替尼联合卡培他滨组，具有统计学意义。因此，T-DM1成为目前国际上标准的抗HER2二线治疗方案。

在未进行分子分型的时代，针对乳腺癌治疗有紫杉醇类化疗药物；进入分子分型时代后，针对HER2过表达乳腺癌患者，在过去仅有曲妥珠单抗，后来出现了帕妥珠单抗，在使用这些药物出现进展后，根据TH3RESA的Ⅲ期临床研究，使用T-DM1能显著改善患者PFS和OS，因此，T-DM1可作为HER2阳性晚期乳腺癌二线以上的解救治疗。

作为内科医生，在临床实践中针对两大研究所提及的患者类型进行治疗时，亦会对T-DM1进行优先推荐。不过，为了让老百姓都用得上好药，希望T-DM1能够早日进入医保，让更多的患者实现治愈可能。

联合用药方案为“生物导弹”带来更多可能

刘建夏教授：T-DM1是细胞毒药物和靶向药物相结合的ADC类药物，具备靶向、强效、稳定的“生物导弹”作用。精准靶向肿瘤细胞，不伤及正常细胞这一特性，给予科学家及医药公司以启发，在未来将促使更多的ADC类药物研发，将给医药行业的发展带来巨大的帮助。

林小燕教授：国内对T-DM1可谓期盼良久。由于ADC类药物研发难度极高，即使是美国，FDA在2013年才将其作为首个ADC类药物批准用于乳腺癌的治疗。在过去，国内HER2阳性的non-pCR患者以及晚期患者为了得到T-DM1治疗颇费周折，现在，随着其在国内获批上市，药物的可及性将大大增加，这类患者的治疗诉求将得到更高的满足。

科学无止境，学者们并未止步。尽管乳腺癌的治疗药物不少，然而，不可避免的都会遇到耐药性问题，因此常常有各种手段的交替或联合使用，如今，诸多研究已经针对T-DM1的联合用药展开探索。KATE2是首个ADC类药物联合免疫治疗的研究，针对的是晚期乳腺癌一线治疗失败后的患者，将T-DM1联合阿替利珠单抗与T-DM1联合安慰剂进行对比，结果显示在PD-L1阳性的患者中，T-DM1联合阿替利珠单抗组的PFS和OS均有获益趋势。在MARIANNE研究中，针对的是HER2阳性晚期乳腺癌的一线治疗，将T-DM1+/-帕妥珠单抗与曲妥珠单抗联合紫杉类进行了对比，结果显示含T-DM1的一线治疗方案的中位PFS不劣于TH方案，其成为一种新的降阶梯治疗的选择，同时更多的联合用药研究亦在进一步探索之中。

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责任编辑：Nathan
排版编辑：Mice