编译：王鑫
来源：肿瘤资讯
介绍
EGFR突变和ALK重排肺癌TKI治疗显著提高有效率和PFS，批准相关7种靶向药物。NSCLC靶向治疗精彩的故事还在继续，但针对MET基因异常的研究却一波三折。MET在肺癌研究历程见图1。超过20种针对MET及配体HGF的药物，正进行临床前及临床研究，有让人兴奋的小样本研究，更有针对MET受体大型Ⅲ期研究失败的教训。
图1：MET在肺癌研究的主要事件
1980s在骨肉瘤细胞系发现MET基因重排
1990s 在肺癌中发现MET受体和HGF（肝细胞样生长因子）的过表达
2006年在肺癌中发现MET14ex跳突变
2007年MET扩增导致吉非替尼治疗EGFR突变肺癌耐药
2008年在NSCLC发现原发MET扩增
2012年首次报道克唑替尼治疗有效的MET扩增晚期肺癌的病例
2014年公布Ⅰ期克唑替尼治疗MET扩增肺癌临床研究的中期结果
2015年报道首例克唑替尼治疗有效的MET14ex跳突变肺癌的病例
MET通路和靶向治疗
MET基因位于人类7号染色体长臂（7q21~31），含21个外显子，150 kDa大小MET多肽经糖基化变为190 kDa的糖蛋白。作为有活性跨膜酪氨酸激酶受体，主要包括胞外sema区，胞内的近膜结构域（JM区）、酪氨酸激酶催化结构域（TK区）、C段结构域（见图2）。
图2：MET受体结构及靶向药物作用靶点
HGF与MET结合激化下游RAS/ERK/MAPK、PI3K-AKT、Wnt/β-catenin、STAT信号通路，促进细胞增殖、生长、迁移、血管生成。
MET异常形式有基因突变、扩增、重排和蛋白过表达，MET重排在肺癌上非常少见。针对MET或HGF的靶向药物很多（图2），分为单克隆抗体和小分子抑制剂，小分子TKIs又分为多激酶或选择性MET抑制剂。克唑替尼、卡博替尼属于多激酶MET抑制剂。选择性MET抑制包括竞争性ATP抑制剂capmatinib、 tepotinib和非竞争ATP tivantinib。单克隆抗体分为抗MET抗体（onartuzumab）和抗HGF抗体（ficlatuzumab）。
在NSCLC中MET形式多样，基本分为原发驱动基因或EGFR突变继发性耐药共同驱动基因。
MET做为原发驱动基因的肺癌
按照ALK重排及EGFR突变作用机制，某些亚型NSCLC是由MET通路单独驱动的，即成瘾基因。目前，METex14跳突变及MET扩增可能成为驱动基因。
METex14跳突变肺癌
与散发性和遗传性肾细胞癌肾癌MET的TK区突变不同，肺癌MET突变点位于胞外或JM区。胞外sema区作用是与配体结合和二聚化，但该结构域突变研究较少，目前主要是JM区突变导致跳突变。
正常情况下，METex14旁边的内含子在形成前体mRNA时被剪切，导致含有METex14的mRNA转录为有功能的MET受体。在胞内近膜结构域部分METex14内含子，包括Y1003 the c-Cbl E3泛素。Y1003磷酸化位点的缺失，与cbl E3连接酶失结合．受体泛素化降低．使受体下调减慢。
METex14跳突变多样性给诊断带来困难，需要全面的检测平台。以DNA为基础及NGS是最常用检测技术，多重锚定PCR或NanoString技术用于RNA 检测。不同NGS检测METex14跳突变能力是不一样的。NGS需要借助引物，不能用于特殊基因的检测。RNA 检测绕过复杂多变DNA，专注于更加一致的RNA，但还不是临床常规。NGS检测后RNA检测组织量很可能不足，需要优化检测流程。
METex14跳突变免疫组化MET过表达，晚期肺癌比早期肺癌MET表达率高。快速的免疫组化可以缩小目标人群，进行更复杂的基因检测。为了证实这一点，需要更多MET IHC3+含有跳突变的数据。
METex14跳突变在肺腺癌发生率3%~4%，与ALK融合肺癌发生率类似，与其他驱动基因阳性肺癌比较，发病年龄较大且吸烟比例更高。687例可切除亚洲肺癌患者，METex14跳突变是预后较差因素。METex14跳突变与其他驱动基因互斥，提示可能是真正驱动基因。993例非鳞NSCLC中，未发现METex14跳突变与KRAS、EGFR、ERBB2、ALK、ROS1、RET同时存在，但跳突变伴有MET和MDM2扩增。METex14跳突变常伴有MET扩增，但发生率受扩增不同标准的影响。
肺肉瘤样癌跳突变发生率20~30%之间，病理上多为含有腺癌成分的肉瘤样癌，提示肿瘤起源可能是相同的。肺肉瘤样癌化疗有效率低，1例具有METex14跳突变和扩增的晚期肺肉瘤样癌克唑替尼治疗后持续缓解。
METex14跳突变对MET抑制剂有效率较高，2015年第1例克唑替尼治疗METex14跳突变肺癌患者获得持续和显着的缓解。卡博替尼及其他药物都证实了上述结果。抗MET或抗HGF抗体对METex14跳突变肺癌无效。
MET抑制剂治疗METex14跳突变有效率高，目前研究正在扩大样本。最新更新数据，18例可评估患者，8例疗效确认PR（44%），14例肿瘤退缩，MET D1228N可能是获得性耐药的机制之一。
MET14扩增肺癌
通过蛋白过表达及持续激酶活化，MET扩增导致MET信号通路的失调。因MET扩增是EGFR获得性耐药的主要机制之一，受到较高关注。
通过多倍体和扩增两种方式MET基因拷贝数增加。多倍体即染色体重复，肿瘤细胞中出现多条7号染色体，多倍体在生物学不能作为驱动基因。扩增是局部或区域基因的重复，断裂-融合-桥接机制是导致基因扩增的主要原因。与多倍体比较，MET扩增可能作为驱动基因。MET基因拷贝数为连续变量，“阳性”阈值的定义会影响发生率、与其他基因亚型重叠率，及作为MET抑制剂疗效预测指标的能力。
FISH方法检测MET/CEP7值，可区分多倍体和扩增。在多倍体中，MET拷贝基因会有对应的着丝点，尽管MET拷贝数增加，但MET/CEP7值不会改变。NGS可用于扩增检测，需要与正常二倍体比较，也可使用检测HER2的FISH平台。NGS检测拷贝数增加为连续变量，目前各方法阳性阈值明显不同。对比FISH，NGS和多重锚定PCR可能提供更多有临床相关的基因改变的信息。
基因拷贝数达到多少为MET扩增阳性还没有共识。有研究将FISH检测每个细胞≥5个信号 (Cappuzzo scoring system)或MET/CEP7比值≥2（PathVysion）规定为扩增阳性。按照MET/CEP7比值，分为低度（≥1.8，＜2.2）、中度（＞2.2，＜5）和高度（≥5）。阳性阈值或分层阈值不同使比较发生率、临床相关因素及治疗结果困难，需要更加严格数据。
原发MET扩增发生率1%~5%。在腺癌中驱动基因相互排斥，但MET扩增常与其他驱动基因重叠。1164例使用MET/细胞值和MET/CEP7分析基因拷贝数。按MET/细胞值将患者分为低（≥5 且< 6）、中（≥6且<7）、高（≥7），携带其他驱动基因比例为41~63%。
在MET/CEP7低度（≥1.8，＜2.2）、中度（＞2.2，＜5）携带其他驱动基因比例为52%和50%，但高度（≥5）时未发现伴有其他驱动基因。高度MET拷贝数（MET/CEP7≥5）无其他驱动基因，而低中水平或MET拷贝数阳性常伴有其他驱动基因改变。
MET扩增作为MET抑制剂的疗效预测因子存在两个问题。首先MET/CEP7≥5在肺腺癌发生率只有0.34%，而在相同人群中METex14跳突变发生率能到10%。第二，这部分患者获益是否与METex14跳突变无关还有待研究。METex14跳突变中20%为高水平MET基因拷贝数，且重叠增加（可能为其他未知基因），因为MET扩增定义不严格导致范围扩大。在MET无扩增情况下METex14跳突变可作为疗效预测因子。MET扩增是否只是METex14跳突替代指标还是在没有跳突变时就可以作为驱动基因呢？要求在所有MET-TKI研究中检测MET扩增和METex14跳突变，然后回顾性根据MET扩增水平分层分析。MDM2与CDK4扩增与METex14跳突变同时存在，要进一步MET-TKI在伴有MDM2与CDK4扩增的疗效。
2011年报道第一例克唑替尼治疗原发MET扩增（MET/CEP＞5）肺腺癌病例，女性77岁，吸烟史45包年，参加了克唑替尼Ⅰ期临床试验，获得持续明显PR。2104年报道在中度扩增（MET/CEP＞2.2，＜5）有效率16.7%（1/6），高度扩增（≥5）有效率50%（3/6），而低度（1.8~2.2）无见PR病例。
MET作为共驱动基因
MET通路与其他信号通路之间存在广泛的交互作用（cross-talk）。既往进行多项EGFR与MET抑制剂联合治疗NSCLC的临床研究，原因是在EGFR获得性耐药后，无论EGFR野生型还是突变型，MET与EGFR共同作为驱动基因。2007年首次发现MET扩增是一代EGFR TKIs获得性耐药机制之一，MET旁路激活、ERBB3-PI3K持续活化下游通路。MET ex14跳突变与其他驱动基因相互排斥，但未发现与EGFR获得性耐药有关。但是，目前对EGFR和MET抑制剂可能敏感的预选标准不一致，致使研究结果不一致。
MET抑制剂治疗EGFR无突变肺癌
体内及体外研究发现MET表达增加诱导肿瘤形成。然而在非选择NSCLC中都会出现MET和HGF过表达，但有人质疑表达增加与驱动基因无关。15%~70%非选择NSCLC人群MET过表达，发生率与抗体、检测及阳性阈值有关。MET过表达是预后差指标，但不是靶向治疗理想的疗效预测指标。
Ⅱ期研究在MET过表达（IHC2~3+）NSCLC中，厄洛替尼联合onartuzumab较单药厄洛替尼显著延长PFS和OS。但是，纳入MET过表达（IHC2~3+）的Ⅲ期研究联合治疗无带来PFS获益，反使OS时间缩短。2项联合tivantinib的Ⅲ期研究均失败。ATTENTION研究纳入晚期、EGFR野生型、非鳞NSCLC患者307例，接受厄洛替尼±tivantinib治疗，无达到主要终点OS。而MARQUEE 研究纳入1048例患者，厄洛替尼联合tivantinib带了PFS获益而OS无差异。注意tivantinib可以抑制纺锤体的活性。近期厄洛替尼、卡博替尼及二者联合治疗EGFR野生型肺癌的Ⅱ期研究，达到主要终点PFS（较厄洛替尼，卡博替尼或卡博替尼联合厄洛替尼带来PFS获益）。与选择性抑制剂tivantinib不同，卡博替尼为多靶点TKI，对ROS1和RET重排有效。该研究没有全面基因检测排除是否存在其他突变事件，例如MET14ex跳突变，这些潜在因素可能对结果产生影响。
MET抑制剂治疗EGFR突变肺癌
MET扩增占EGFR获得性耐药的15~20%，MET扩增可同时伴有T790M或转化为小细胞肺癌。MET扩增也是三代TKI治疗EGFR T790M阳性耐药机制。
MET与EGFR抑制联合治疗EGFR突变肺癌应用主要两方面，一是开始就联合预防MET-驱动的耐药，二是MET作为获得性耐药主要机制时使用。第一种方法不考虑生物标志物，需随机数据证实联合治疗优于EGFR TKIs单药。MET在获得性耐药发生率不高，需要加大样本证明联合治疗的获益。MET旁路激活需规定检测方法和阳性阈值，capmatinib联合厄洛替尼治疗获得性耐药肺癌，在MET拷贝数≥5中有效率40%，＜5时有效率为0。预设不同MET阳性阈值，MET联合EGFR抑制剂治疗获得性耐药肺癌的多项研究正在进行。
点评
MET信号通路研究超过30年，MET14ex跳突变和MET扩增让人重拾对这条通路研究信心。MET14ex跳突变简单、干净极具驱动基因特质，MET扩增水平不同疗效不同，常和其他驱动基因重叠，与跳突变关系需要深入研究。要通过精准靶点富集有效研究人群。期待MET通路上第一次驱动基因尽快登场，为“METoma”开启精准治疗的时代。
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