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范云、卢铀、胡毅：EGFR-TKI靶向治疗后时代的临床用药决策

2016年11月04日

整理：Janet

来源：肿瘤资讯

肿瘤资讯：作为目前发生脑转移最多的恶性肿瘤之一,大约25-38%的NSCLC患者会发生脑转移，请问对于伴脑转移的NSCLC患者，您的临床治疗策略如何？

范云教授：从目前的研究来看，NSCLC脑转移是一个常见的并发症，其发生率在25%~40%，一直以来都受到大家的关注。尤其应该引起大家注意的是，最近几年肺癌脑转移的治疗策略也在慢慢发生改变，简单来说可以用“减法”“加法”四个字进行概括。

何谓“减法”和“加法”呢？主要表现在以下两个方面。“减法”主要体现在局部治疗方式的选择，尤其是今年发表在JAMA杂志上的N0574研究表明，对1~3个脑转移病灶的病人而言，接受SRS联合WBRT治疗比接受SRS治疗在3个月时发生认知功能障碍的几率更大。从疗效的角度来看，联合治疗的优势体现在脑转移控制率比较好，但缺点是两个治疗方案联合之后并没有改善病人的总生存。所以研究人员认为，对于有1~3个脑转移的病人，可以单纯采取SRS治疗，其主要优点是病人的生活质量较好，对认知功能的保护也会比较好，因此可以称为“减法”。我们可以找出适合单纯SRS治疗的病人，让他们活的更好，这对于改善病人的生活质量很有意义。“加法”则是关于精准医学的，这几年关于NSCLC的精准医学发展的非常快，EGFR、ALK等驱动基因明确的病人都有相应的靶向药物。这几年的研究发现，对于驱动基因明确，特别是有EGFR突变的病人，采用靶向治疗还是有效的。一些II期研究和回顾性研究都证明，单纯TKI治疗脑转移，病人仍然可以得到很好的缓解率、颅内病灶的PFS和总生存。所以对于没有症状的脑转移病人，我们可以选择单药TKI治疗，若脑内病灶出现进展，再选择放疗。

那么，究竟何种治疗方式最好呢？现在有两种治疗手段是我们一定要用到的，一个是TKI药物，一个是局部治疗。如何把这两种治疗方式有效结合起来是我们目前都很关心的话题。在这个方面，目前缺少的是III期的随机对照研究，已发表的基本都是一些回顾性的研究，而这些回顾性研究的结果也不太一样。有的研究认为如果从一开始就联合TKI和放疗并没有改善病人生存，但有的研究则认为应该要两种治疗方式联合，如果推迟放疗，可能会影响病人的总生存，因此这些结论也是存在矛盾的。如何分析辨别，找到一个很好的治疗模式，我认为目前还是缺少一些前瞻性的III期随机对照研究，我们需要相关的研究来进行指南的更新。

此外，对于有脑转移病人的治疗，我认为还需要更深入的去理解和思考，目前我认为对于脑转移的治疗策略要考虑如下几点：第一，有脑转移的NSCLC患者需要进行分层，如病人是否有临床症状，脑转移的数目是1~3个或>3个；是否存在明确的驱动基因，ALK还是EGFR；脑转移是出现在TKI治疗前还是治疗中，只有将病人分层后才能找到最适合的最佳治疗模式。第二，对于EGFR突变或ALK阳性的病人，目前的指南推荐首选TKI治疗，但我们仍然要考虑何时增加局部治疗，从目前的指南和我个人来看，对于没有症状的很多病人可以先用单纯的TKI治疗，等疾病进展、脑部病灶控制的不太好时再加局部治疗也是可行的。所以对于这部分病人，仍然要判别什么时候选择局部治疗，何种局部治疗方式更好，SRS还是WBRT，寡转移优先选择SRS，广泛转移只能用WBRT，还需考虑其中的利弊。第三，我们要考虑如何联合各种治疗方式更好，如何进行研究，既然已经进入精准医学时代，很多东西都在发生改变，关于原来对于脑转移的类型的评定可能需要建立基于biomarker的模型，对于脑转移高发的病人，是否能有一些预防方法等，关于脑转移还有很多进一步的东西需要探讨。

肿瘤资讯：骨转移是肺癌主要的血行转移部位之一，请问对于伴随骨转移的NSCLC患者，您的临床治疗策略如何？

卢铀教授：恶性肿瘤骨转移是恶性肿瘤的常见结局，有的患者在就诊的时候就有骨转移，也有患者在接受治疗的同时发生骨转移，如果出现骨转移，患者的预后通常较差。目前治疗骨转移的主要手段和药物如下：

●双膦酸盐类药物；

●抗肿瘤治疗药物，如化疗和分子靶向药；

●局部治疗，如放疗等。

如何应用这些药物和治疗手段去综合治疗骨转移，获得很好的姑息止疼和延长患者生活时间、改善病人生活质量的效果，需要根据病人的具体情况进行有机的选择。通常情况下，双膦酸盐类药物是治疗骨转移的基本药物，当然它也会带来一些所谓的骨相关事件的问题，从而需要终止双膦酸盐类药物的治疗。另外，化疗对骨转移的疗效其实远远低于对实质器官的疗效，靶向治疗药物在基因突变阳性的病人中的疗效也不如预期。如果遇到这种情况，如双膦酸盐类药物的效果不好或疗效不满意，针对承重骨如颈椎、胸椎、股骨的这些骨转移病灶，及时早期的放疗是一个值得考虑的选择。

总之，如果出现骨转移，对患者的生活治疗肯定存在影响，但无论如何使用双膦酸盐类药物，一旦出现了病理性骨折或需要手术等严重影响患者生活质量并导致下降的时候，对患者而言是一个不好的结局。要预防这个结局，重在提前干预，包括药物治疗、放疗等。

肿瘤资讯：临床采用EFGR-TKI治疗的患者不可避免的产生耐药，请问此时您的临床处理策略是什么？

胡毅教授：对于发生EFGR-TKI耐药的患者，现在临床的处理策略越来越多。一般要先判断耐药的状况，如果是局部进展，可以继续应用EFGR-TKI，同时联合局部治疗的手段，如放疗、手术等，尽可能让药物能发挥作用。如果是缓慢进展，可以进一步观察病人的症状、耐受情况等，再根据病人疾病的进一步发展改变治疗策略。对于全面进展的病人，可能会涉及到治疗药物的调整。在精准医学时代的背景下，我们可以给病人进行二次活检，从精准检测来看是否能发现耐药的精准机制来选择不同用药。靶向药物特别是EGFR-TKI，在药物的开发应用上是走的最成功的，我们可能有更多的药物可以选择，如存在T790M突变时，可以考虑应用三代TKI。对于无法拿到组织二次活检的病人，液体活检也是一个很好的补充。就我个人而言，精准检测确实给病人带来了治疗的好处。最近这两天在NEJM和Nature上发表的文章对目前精准医学的开展策略有一些质疑，尽管目前能进行靶向药物治疗的病人是少数，但这少部分病人确实能从靶向治疗中获得极大的生存改善。现在的确检测手段和可选择的药物都很有限，但精准治疗是一个方向，我个人认为这条路还是要走下去。对于产生耐药的病人，还是要尽量进行活检，朝着找到靶点的方向进行探索。当然确实有一大部分病人没有驱动基因，目前临床上还是采用化疗药物，在找不到驱动基因的情况下，化疗仍然是解决耐药的一个重要手段。