编译：月下荷花
来源：肿瘤资讯
结直肠癌患者发生转移后，肝脏是最常见的转移位置，只有不足20%的患者诊断时适合切除。化疗±生物制剂治疗能使肿瘤降期转化为可切除，此类患者占12.5–40%；然而很多患者因肝外转移或是肝转移本身而无法切除，为了改善此类患者的长期结果、更好地控制肝转移，多种局部治疗尝试以期更好控制肝转移，包括射频消融、动脉内化疗和选择性内照射（SIRT）。
正常肝实质对放疗的耐受性差，限制了体外放疗的进行。SIRT是将放射性粒子置入肝动脉，因为肝内肿瘤血供几乎完全来自肝动脉，正常肝组织则主要由门脉供应，因此放射性粒子流经肝动脉系统后给予肿瘤足够的放疗剂量，却不引起肝毒性。
钇90能释放高能β粒子，已有商业化产品SIR-Sphere用于结直肠癌肝转移治疗，该产品为树脂微球，由钇90包埋。使用前先行血管造影明确肝动脉解剖是否适合治疗，然后注入大聚合人血清蛋白颗粒（99mTc-MAA）明确肝肺或肝胃肠道分流，动脉分流＞20%不适合治疗，因为会出现放射性肺炎和胃/十二指肠溃疡，其它毒性包括腹痛、发热、嗜睡、疲劳和肝功短时间异常。
SIR-Spheres已在2002年获FDA批准治疗结直肠癌肝转移，获批是源于Gray的研究，该研究纳入74例不可切除肝转移结直肠癌，随机接受肝动脉氟脲嘧啶±SIRT治疗，治疗反应率分别为18%和44%，PFS分别为9.7和15.9个月，总生存无改善。另有其它非随机研究证实了SIRT治疗结直肠癌肝转移的活性，既有SIRT联合化疗的，也有单独使用的，既有一线治疗的也有复发难治的。
如果治疗前评估得当，SIRT的毒性可耐受，澳大利亚Townsend教授 在Cancer Treat Rev杂志上发文，目的是总结SIRT治疗进展期结直肠癌的研究证据。
共有4项SIRT治疗的随机对照研究，其中二项研究比较一线SIRT+全身化疗和单独全身化疗。第一项研究是Hazel在2004年比较了SIRT+5FU/LV与单独5FU/LV的疗效，纳入21例患者，结果显示SIRT组的PFS改善，中位PFS 11.5个月，而单独化疗组只有4.6个月，SIRT组总生存29.4个月，而单独化疗组只有11.8个月，此外15例没有肝外转移的患者PFS持续了15个月。
第二项研究是2016年的SIRFLOX国际多中心、开放式RCT研究，比较一线SIRT+ mFOLFOX±bevacizumab和mFOLFOX±bevacizumab，共纳入530例初治肝转移±有限肝外转移mCRC患者，预定肝外转移患者不超过40%，主要研究终点PFS，中位随访36.1个月。结果二组PFS和OS无显著差别，SIRT组虽然总反应率增加，但肝切除率无增加，亚组分析只有肝转移患者也无PFS改善，OS分析预计至2017年。
第三项随机研究纳入44例患者，比较SIRT+全身化疗或单独全身化疗三线治疗单纯肝转移、化疗耐药的结直肠癌，SIRT组和单纯化疗组的PFS分别为4.5和2.1个月，OS分别为10和7.3个月，加用SIRT没有OS获益，客观反应率没有明显改善。
第四项随机研究是比较SIRT+局部肝动脉化疗和单纯局部肝动脉化疗，共纳入74例患者，其中41例有肝外转移，63例患者没有接受过其它治疗，其余11例因其治疗异质性而没有纳入最终分析。分析的63例患者中加入SIRT后PFS和OS以及客观反应率均无明显改善；没有肝外转移的22例患者也没有PFS和OS获益。
毒性：Hazel的2004研究显示加入SIRT治疗增加3-4级毒性；SIRFLOX研究也显示加入SIRT的联合治疗增加治疗毒性，最常见的毒性包括血液学毒性、疲劳、恶心呕吐、腹痛；第三项研究未显示使用SIRT明显增加治疗毒性，不过该研究样本数太少；第四项研究也未显示增加治疗毒性。
生活质量：共有二项研究涉及生活质量评估，第一项Hazel的2004研究显示生活质量量表评分没有明显变化，第四项研究也未显示因SIRT治疗而使生活质量下降。
根据上述研究，使用SIRT治疗改善肝转移结直肠癌生存的证据有限，而且现有研究的检验效力不足。虽然第一项研究显示SIRT联合全身化疗一线治疗能改善PFS和OS，但并不能据此得出明确结论，因为研究的样本数太少。
第二项SIRFLOX研究依旧没能证实SIRT与标准化疗联合能改善总的PFS，但是肝脏PFS增加了7.9个月，风险降低31%，但是肝脏PFS的改善却未能增加肝转移切除率。进一步亚组分析显示只有肝转移患者的总的PFS依旧没有改善，但肺进展的发生率增加，因此仍不能确定肝脏PFS的改善对OS有影响。
结直肠癌肺转移的行为相对惰性，因此肝脏作为更具侵袭性的转移位点如果病情能得到控制，那么相对惰性或肿瘤进展较慢时对生存影响较小，因此肝脏PFS此时可能对生存会有较大影响，当然这只是假说，不过这个假说在CLOCC研究中被用于解释射频消融联合化疗可使OS获益，因此CLOCC研究认为减少肝转移是改善OS的因素，而且CLOCC研究中加入射频消融后总的PFS因此改善，这点不同于SIRFLOX研究。
FOXFIRE和FOXFIRE Global研究采用含奥沙利铂的化疗联合SIRT治疗，该研究可能会提供更多的信息，预计OS分析将在2017年进行，而且该研究还将亚组分析RAS/RAF突变患者可否获益于SIRT治疗。
第三项研究是评估SIRT在三线治疗中的作用，虽然研究显示PFS增加了一倍，但OS无明显获益，该研究结果与另二项非随机研究的结果相似。该研究未显示生存获益可能与样本量小、统计效力太低有关。此外该研究中没有记录患者具体治疗信息，KRAS信息不充分，因此需要更多研究评估SIRT对所有标准治疗耐药患者是否真的有治疗作用，标准治疗应包括生物制剂，不过这种研究可能会很困难，因为新药的不断问世，如瑞格非尼和TAS-102。
第四项研究报告SIRT联合局部化疗能改善肝脏的PFS，但肝脏PFS的改善未能改善总的PFS或OS，因此进一步分析无肝外转移患者的总的PFS，依然没有因肝脏PFS的改善而明显改善，不过因样本量极小，很难就此得出明确结论。
治疗反应率是很重要的研究终点，第二项研究中SIRT+mFOLFOX±bevacizumab与mFOLFOX±bevacizumab组总的治疗反应率没有明显不同，但只有肝转移患者的治疗反应率则因SIRT的加入而明显改善，不过肝脏切除率没有因此而明显改善。
第一和第三项研究中SIRT联合含氟脲嘧啶化疗，虽然治疗反应率有改善，但也没有转化为OS或肝切除率的改善，现在不清楚肝脏治疗反应率的改善为什么没有转化为肝脏切除率改善，这可能与医生意愿、疾病分布或肝外疾病进展等因素有关。
转移性癌症的姑息治疗，治疗毒性及其对生活质量的影响非常重要。SIRT与全身治疗联合用于一、二线时增加治疗毒性，SIRFLOX研究也未显示高的副反应率带来总的PFS获益，而且该研究缺乏长期毒性随访，没有监测放疗长期毒性如肝纤维化及其对生存的影响，其它迟发毒性还包括胃肠道溃疡、胆道狭窄诱发肝功不全等，相关研究不多。
SIRT对生活质量的影响只在第一和第四项研究中有所体现，结果是SIRT似乎对生活质量没有明显影响，但二项研究中均是每三个月评估一次，很可能无法捕捉到早期的不良影响，因此SIRT后应立即评估，然后每个月评估一次，结果可能更有意义。现有的其它研究均未完整的评估SIRT对患者生活质量的影响。
针对结直肠癌肝转移的治疗方法很多，包括射频消融（RFA）、经肝动脉化疗栓塞（TACE）和立体定向放疗（SBRT）等，但支持证据均为II期研究或是小样本的随机研究。
CLOCC研究共纳入119例患者，评估RFA的作用，患者随机接受FOLFOX ±bevacizumab+RFA与单独全身治疗比较，结果显示3年PFS改善。该研究虽然证实RFA能改善OS，但该研究中接受RFA治疗的患者很多接受了选择性肝切除，而且预后特征相对好于单独全身治疗组的患者，因此最终结论仍有待该研究的最后结果更新。
TACE包括肝动脉插管，通过局部化疗使静脉栓塞。最近一项前瞻性研究纳入74例患者，均为奥沙利铂治疗失败，比较给予伊立替康药物洗脱珠（DEBIRI）和FOLFIRI治疗。DEBIRI组的中位生存明显改善，毒性包括腹痛、发热、恶心和肝功不全。SBRT则是精准高能放疗，肝脏1年和2年的局部控制率分别为67–100%和55–92%。
目前肝脏局部治疗的随机研究仍很匮乏，也没有研究直接比较各种局部治疗，而且多数局部治疗需要特殊医疗专家，因此只推荐在有经验的中心使用。
目前关于SIRT改善初治转移性结直肠癌患者生存和生活质量的证据仍不足，是单独使用还是联合全身治疗或是其它局部治疗仍有待明确，2017年将有3项正在运行的研究将进行OS分析，彼时可能会明确SIRT的作用，目前SIRT仍建议用于临床研究。此外SIRT对真正化疗联生物治疗耐药的患者是否获益也仍需探讨。
链接：https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/27690234
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