编译：peng wei
来源：肿瘤资讯
导言：
表皮生长因子受体（EGFR）突变阳性的非小细胞肺癌对针对EGFR的靶向治疗有效。一线治疗包括可逆的EGFR酪氨酸激酶抑制剂（TKI），erlotinib（厄洛替尼）和gefitinib（吉非替尼），或不可逆ErbB家族受体阻滞剂 阿法替尼。阿法替尼能够抑制所有同源/异源二聚体形成的ErbB受体信号（如EGFR,ErbB2，ErbB3和ErbB4）。
这三种药物已证明能够改善EGFR突变阳性的晚期NSCLC患者的无进展生存期（PFS），客观缓解率（ORR）。此外，III期的LL3 / 6试验的结果提示，阿法替尼能够改善19号位点缺失的EGFR突变的肺癌患者的总生存率（OS），厄洛替尼和吉非替尼并没有看到这种效果。此外，一项全球临床IIb期试验发现，与吉非替尼相比，一线使用afatinib治疗EGFR突变阳性的NSCLC患者后，在改善PFS和ORR，延长TTF(治疗失败时间)方面获益更大。
常见的不良反应包括腹泻、皮疹、痤疮和口腔炎等，但是afatinib的某些反应（如腹泻）似乎更明显。但是，这些不良反应是可预测和通过某些治疗手段改善的。根据病人的耐受性，对阿法替尼，吉非替尼和厄洛替尼剂量进行调整与中断。对于Afatinib，起始剂量为40mg/天。在治疗周期中，如果没有出现2度及以上的不良反应就可以增加药物剂量。如果有延长的2度AE或者3度及以上的AE,Afatinib就要中断使用。恢复1度或基线反应后，Afatinib重新以低剂量开始（以10mg递减，20mg/天为最低）。 LL 3 /6试验的目的就是用来评估减少afatinib的剂量后对不良反应，药代动力学和PFS的影响。
试验方法
LL3（全球）和LL6（中国，韩国，泰国）是开放的III期随机试验，入选患者为IIIB / IV期，EGFR突变阳性的非小细胞肺癌患者。ECOG评分为0/1分。预期寿命超过3个月。主要终点（以前）是PFS；次要终点包括客观反应和疾病控制持续时间，总生存期，患者的临床结局，安全性和药代动力学。
治疗方法
患者以2:1被随机分配到2组：口服阿法替尼40mg/天，或接受六个周期的顺铂为基础的化疗。以EGFR突变（19号外显子缺失/L858R/其他）和人种（亚裔/非亚裔；LL3）分层。
如果在治疗中没有出现大于1度的不良反应，阿法替尼会增加至50mg/天。在接下来的治疗中：任何≥3 度的AE，时间延长的2级腹泻，恶心或在对症治疗下出现7天以上的呕吐或2度及以上的肾功能恶化。停止治疗达14天后AE才减少到1度或基线水平，将以低剂量维持。
评估
不良反应及疗效将由研究员评估。每6周进行肿瘤评估直到疾病进展或开始新的治疗。在阿法替尼治疗组，在22天，29天和43天进行血标本收集。
数据分析
对试验结果进行药代动力学，PFS,kaplan–meier生存分析，Cox回归分析。
结果
参加LL3 and LL6试验的分别有229和239名患者。病人特点见表1.其中，122（53.3%）和67（28%）位患者予以了剂量减少，而且大部分发生在前6个月。16（7%）和38（15.9%）位患者予以了剂量增加。在这两个试验中，女性和低的体重（即50公斤）的患者易出现减少剂量。身体质量指数（BMI），体表面积（BSA）貌似不影响用药剂量。但是在最后的数据分析中发现，低BSA的人似乎容易出现用药剂量减少。最后LL3发现，BSA以1.8为界（<1.8 vs ≥1.8 m2）， 50mg afatinib（2.7 vs7.3），40mg（38.3vs 65.9），30mg（40.4 vs17.1）和20毫mg（18.6vs9.8），在LL6中差异不太明显：50mg（8.2 vs 9.4），40mg（62.3vs71.9），30mg（25.1vs15.6）和20mg（4.3vs3.1）。
表1：LL3/6试验病人特点
治疗相关的不良反应
在LL3试验中，最常见的不良反应有腹泻（121；99.2%）、皮疹/痤疮（108；88.5%），口腔炎（94；77%）和对指甲的影响（54；44.3%）。在LL6试验中，最常见的不良反应为腹泻（59；88.1%）、皮疹/痤疮（55；82.1%）和口腔炎（37；55.2%）。在减少剂量后，AE率均有下降。
药代动力学分析
减量组中，在用药的第22天，维持Afatinib 40mg/天的患者与减量至30mg的患者的 几何平均数（变异系数 gCV% ）分别为
45.6(54.6) ng/ml versus 24.3 (65.0) ng/ml。第43天结果类似。增量组中，在用药的第22天，增量至50mg的患者药物水平不如维持剂量组。
有效性
在LL3/6试验中，Afatinib 剂量减少后的中位PFS与40mg组相比是类似的。在两实验中，BSA的大小不影响PFS。但在LL6试验中，BMI ≥25 vs <25 kg/m2相比，有改善PFS的轻微的趋势（13.8 vs 10.8 月; HR 0.66 (0.43–1.01)。
讨论：
LL3/6的Post hoc分析提示了根据耐受性调整afatinib的剂量是一个既减少不良反应又不影响疗效的有效的方法。在2个试验中，女性，低体重这2个因素在减量组更常见，在LL3试验中，老龄（≥65岁）和日本的病人这2个因素在减量组更常见。药代动力学的结果也支持这一结论：afatinib血浆浓度高的病人更易出现药物剂量减少。当然我们要考虑到样本量小这一情况。在LL3/6试验中总剂量减少的频率不一样可能是因为招募的患者种族不一样，因为LL6主要是亚裔人群，而LL3是全球范围内的。需要注意的是，批准的Afatinib的起始剂量并未考虑到种族方面。故那些易出现AE的人群，包括女性，低体重或者有肾功能损害的患者更加需要关注。根据耐受性调整afatinib的剂量可以提高用药的安全性。虽然大多数（> 80%）剂量减少发生在治疗的前6个月，但是中位总时间治疗时间是> 1年。剂量减少的患者的总治疗时间比剂量≥40 mg患者长。而且二者的PFS是类似的（>11月）。同样，一个II期研究评估营养不良和BSA在afatinib相关的不良事件的影响，结果发现PFS不受剂量减少的影响（9.2 vs 14.6月）。总的来说，这些研究结果表明，耐受性指导剂量调整不影响疗效，一旦已对病人的治疗剂量已进行优化，将获得了大量的临床受益。研究发现，TKI（如厄罗替尼）的副反应，如皮疹出现的程度与疗效和生存相关。将LL3和LL6结果合并分析，常见的不良事件（如腹泻、皮疹、痤疮）和PFS之间无统计学意义的关联。
总之，根据病人耐受性调整afatinib的剂量，能够减少治疗相关的不良事件的发生率和程度而不影响疗效，使病人继续有效的治疗而获得临床受益。但是需要加大样本和扩大参加试验的种族人群。
参考文献：
Effect of dose adjustment on the safety and efficacy of
afatinib for EGFR mutation-positive lung adenocarcinoma: post hoc analyses of the randomized LUX-Lung 3 and 6 trialsJ. C.-H. Yang1, L. V. Sequist2, C. Zhou3, M. Schuler4, S. L. Geater5, T. Mok6, C.-P. Hu7, N. Yamamoto8, J. Feng9, K. O’Byrne10, S. Lu11, V. Hirsh12, Y. Huang13, M. Sebastian14,I. Okamoto15, N. Dickgreber16, R. Shah17, A. Märten18, D. Massey19, S. Wind20 & Y.-L. Wu21*
苏公网安备32059002004080号
