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IGCS前方报道：首个多中心中国卵巢癌患者BRCA胚系突变流行病学研究

2016年10月31日

携带BRCA1或BRCA2的有害突变的人群罹患卵巢癌和乳腺癌的风险将显著增高，并且还存在一定的家族遗传性。同时，有害的BRCA1/2突变还可能增加患胰腺癌，胃癌，胆囊和胆管细胞癌，黑色素瘤、男性乳腺癌等其它风险。研究发现BRCA1/2突变患者的5年生存率显著高于未突变者，对于铂类、脂质体阿霉素的敏感性也优于未突变者。BRCA1/2突变的患者（如卵巢癌、乳腺癌）给予PARPi，可显著抑制、杀死肿瘤细胞，延长患者的无进展生存。奥拉帕利是全球第一个针对BRCA1/2突变的PARPi，2014年，EMA批准奥拉帕利用于铂类敏感复发的BRCA突变卵巢癌，美国FDA批准了奥拉帕利可用于既往三线及以上铂类化疗的BRCA突变卵巢癌患者。因此卵巢癌患者的BRCA突变检测，能更好的评估患者预后、优化治疗方案、评价其亲属卵巢癌发病风险。

BRCA1/2基因发现已有20多年，针对不同人群的BRCA突变情况，已有较多报道，其中在卵巢癌家族史人群，BRCA胚系突变的发生率大致在12%-80%，而在散发的卵巢癌患者，BRCA胚系突变发生率为 5% - 29% ，但研究数据的人群都是以高加索人种为主，仅有少量研究涉及到亚裔人群。此外，BRCA基因序列较大，整个BRCA基因的编码区突变都有可能造成BRCA基因的功能异常，而且目前的数据发现BRCA突变缺乏明确的突变热点，因此BRCA检测需要通过整个编码区的测序，通过比对目前大样本的数据库分析来确认，目前使用的数据库都是欧美人群的BRCA突变数据，缺乏中国人群特有的BRCA突变数据，因此中国人群的BRCA突变确认存在障碍。到目前为止，尚没有针对中国人群的BRCA突变率及突变特点的大样本研究。因此，针对中国人群的BRCA胚系突变情况的研究显得尤为迫切。

基于以上存在的问题，由复旦大学附属肿瘤医院吴小华教授牵头、中国医学科学院肿瘤医院、中山大学肿瘤医院、山东大学齐鲁医院、四川大学华西第二医院等5家医院联合开展了的首个中国人群的BRCA突变发生率及突变特点的多中心研究，复旦大学附属肿瘤医院的吴小华教授代表这五家医院在2016年的国际妇科癌症协会（IGCS）年会上对这项研究的主要结果做大会主题发言。

此项多中心研究共入组826例卵巢癌患者，患者涉及中国5个不同区域（华东、华北、华中、华南、华西），具有一定的区域代表性，采集患者的血液样本，通过二代测序（NGS）技术分析检测患者的BRCA突变情况，检测区域包括BRCA整个外显子编码区及外显子与内含子交界区（+/-20个碱基对），所有的点突变及小片段插入缺失均通过Sanger DNA样本的测序确认，定量PCR确认大片段重排。基因测序及后续的数据解读由深圳华大基因完成。

患者的临床特征信息包括：年龄、家族史、既往治疗、临床诊断、病理诊断、肿瘤分期（FIGO）、肿瘤分级、CA125及随访数据。分析BRCA胚系突变与患者特征的相关性。

研究发现在总的入组人群的BRCA胚系突变的发生率为28.5%，其中BRCA1突变率20.8%，BRCA2突变率7.6%。此外检测发现以往未报到的27个BRCA1突变和17个BRCA2突变。BRCA突变与临床特征的相关性分析发现，家族史(p<0.001)及肿瘤分期(p<0.02)与BRCA胚系突变存在明确的相关性，但需要注意的是在无家族史的患者人群，仍然存在22.9%的BRCA突变率，提示无家族史患者人群的BRCA检测应该引起临床的重视。年轻患者、高级别浆液性卵巢癌、铂敏感性及后线化疗患者的BRCA突变率高于其他类型患者，但无统计学差异，提示根据年龄、病理类型等因素，可能遗漏部分BRCA突变患者。

本项研究是首个针对中国人群的BRCA突变率及突变特点的大数据研究，基于研究的发现：

1．以往的观念认为，亚洲人群的BRCA突变率低于欧美人群，此项研究发现中国人群的BRCA突变率为28.5%，接近以往报道数据的最高值，提示中国人群可能为BRCA突变的高发人群，因此有必要将卵巢癌的BRCA检测设为临床的常规检测项目；

2．家族史是BRCA突变的提示因素，但需要注意的是，无家族史的患者人群仍然存在22.9%的BRCA突变率，除肿瘤分期，其他临床特点与患者BRCA突变状态均无明确相关性，由于BRCA突变患者的预后较好，且对于铂类及PARPi的高敏感性，因此建议所有的卵巢癌患者在确诊后均应该进行BRCA检测，以指导后续的治疗；

3．研究发现以往未报到的27个BRCA1突变和17个BRCA2突变，未在中国人群发现明确的突变热点，因此建议检测BRCA整个外显子编码区及外显子与内含子交界区，以确保可获的更完整的检测结果。此外研究发现5%的胚系突变患者存在基因组的大片段重排，而大片段重拍是以往BRCA检测所忽视的部分，建议大片段重排作为BRCA检测的常规项目

通过此项研究，初步探索了中国人群的BRCA突变发生率及突变特点，同时也发现中国人群的BRCA突变具有与欧美人群不同的特点，希望此项研究能为后续中国人群的BRCA突变卵巢癌研究提供参考依据。