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黑色素瘤免疫联合治疗：从理论基础到临床实践

2016年10月23日

整理：钠镁

来源：肿瘤资讯

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吴荻教授

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在2016北京黑色素瘤国际研讨会的百时美施贵宝肿瘤免疫卫星会上，来自吉林大学附属第一医院肿瘤中心的吴荻教授为我们带来了名为“黑色素瘤免疫联合治疗：从理论基础到临床实践”的精彩报告。他首先回顾了近年来黑色素瘤的研究进展，然后围绕“黑色素瘤的I-O联合治疗”话题，介绍了其理论基础、早期临床数据、II/III期临床试验和肿瘤免疫治疗的特点。

理论基础

临床前数据表明CTLA-4、PD-1抑制剂联合用药在小鼠肿瘤模型中表现出显著的抗肿瘤效应，由于T细胞表面各个免疫检查点的不同作用，合适的I-O联合治疗或许可以通过创造理想的免疫肿瘤微环境，发生治疗反应，并使机体持续性临床获益；联合治疗较单药治疗有独特的基因效应。

早期临床数据

●CA209-004：该研究为开放性、多中心、多剂量、剂量爬坡Ib期试验，旨在评估nivolumab+ipilimumab方案在无法切除的III期或IV期恶性黑色素瘤患者的安全性，并评估不同剂量、不同方式的联合治疗的安全性及有效性，研究结果显示，在所有的同步治疗组中，与治疗相关的3/4级AE发生率为56%，与治疗相关AE导致停药发生率为18%，与其他联合治疗的II/III期临床试验数据一致，所有同步治疗组的中位OS（95%CI）：43.9 (39.8-NR)个月。

●KEYNOTE-029：pembrolizumab联合ipilimumab治疗晚期黑色素瘤I期临床研究(扩展组结果) ，结果显示3-4级治疗相关不良反应发生率为42%，ORR为57%，亚组分析提示PD-L1表达≥1%患者ORR略优于PD-L1＜1%的患者。

II/III期临床试验

探索疗效、安全性、人群筛选

●CA209-067：基于CA209-004的早期临床研究结果，ipilimumab单药对比nivolumab+ipilimumab及nivolumab单药的随机、双盲III期临床研究开展。该研究入组945例无法切除的III期及IV期黑色素瘤初治患者，采用的剂量为：联合组（N=314）：nivolumab 1 mg/kg + ipilimumab 3 mg/kg每3周×4后nivolumab 3 mg/kg 每2周维持； nivolumab单药组（N=316）：3mg/kg每2周；ipilimumab单药组（N=315）：3mg/kg每3周×4。最新数据报道显示联合组、nivolumab组、ipilimumab组的ORR分别为57.6%、43.7%、19.0%，PFS分别为11.5个月、6.9个月及2.9个月，提示nivolumab+ipilimumab联合或nivolumab单药疗效均显著优于ipilimuma单药。在PD-L1表达≥5%人群中，联合组的PFS与nivolumab单药组相似，而PD-L1低表达（＜5%＝的患者联合组相对nivolumab单药具有更好的PFS获益，nivolumab+ipilimumab的ORR获益与PD-L1表达情况无明显相关性。安全性方面，与治疗相关的3-４级AE发生率在联合组、nivolumab组、ipilimumab组分别为56.5%、19.8%、27.0%。联合治疗组安全性特性与既往报道相一致，多数治疗相关性AE可以被免疫调节剂治疗所缓解。

方案优化

●CA209-511：同时，探索不同剂量联合方案的研究也在进行当中。该研究计划纳入340例不可切除或转移性黑色素瘤的初治患者，比较nivolumab 3mg/kg+ipilimumab 1mg/kg和nivolumab 1mg/kg+ipilimumab 3mg/kg两种不同方案的安全性，主要终点为药物相关3-5级AE发生率，次要终点包括ORR、OS、PFS及生活质量等,预计研究将于2022年4月完成。

肿瘤免疫治疗的特点

肿瘤免疫治疗不同于传统的化疗或靶向治疗，不直接攻击肿瘤细胞，而是通过激活免疫通路达到杀伤肿瘤细胞的目的，因此有假性进展、延迟效应、疗效较持久等特点。

4种不同的肿瘤免疫治疗缓解模式

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●假性进展：以12周作为分界线，分为早期/晚期假性进展。由于不同评价标准判断的临床结果不同，RECIST标准是否最理想有待商榷。

●延迟效应：大部分患者在8-16周才出现肿瘤缓解，有临床缓解的患者>60%转化为长期临床效应。患者治疗6、7个月后才发生生存曲线分离，提示体现长期生存获益的研究终点可能更加有意义。

●疗效持久：50-70+%缓解者表现为持续性缓解

黑色素瘤的免疫联合治疗现状与展望

●疗效：联合治疗效果显著好于CTLA-4单药，ORR为57.6%，2年OS率60-70%，2年PFS率50%。联合治疗组在数值上比anti PD-1单药有更高的ORR和PFS，包括对于预后较差的患者，但相应地毒性也有所增加。需要进一步研究探索联合用药的适用人群，选择疗效预测指标，如 PD-1表达水平（cut-off值）、LDH水平、BRAF状态对疗效的影响、不同组织类型间的异同。

●毒性：联合治疗的3-4级免疫相关不良反应为50-60%(胃肠道毒性及肝脏毒性最常见)，高于anti PD-1单药。

●剂量： Ipilimumab 1mg/kg的治疗毒性小于 3mg/kg，故需要进一步探索合适的联合剂量。

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NP/PD1/2599