编译：Ryy
来源：肿瘤资讯
对于局部晚期鼻咽癌及其他头颈部鳞癌，以顺铂为基础的化疗联合同步放疗可以提高局部控制率，在一定程度上控制远处转移，从而提高患者的生存获益［1，2］。然而，在放疗前给予诱导化疗尽管可以减少远处转移，但对于局部控制和总生存几乎没有影响。直到含有多西他塞、顺铂、氟尿嘧啶的化疗方案（TPF）出现在诱导化疗方案中，诱导化疗又重新焕发了生机。不过，随后的关于非鼻咽癌的头颈部鳞癌的临床试验中TPF诱导继以顺铂为基础的化疗同步放疗并没有提高生存，但不良反应增加［3，4］。近期一项新的临床数据显示出，TPF诱导化疗对于顺铂为基础的同步放化疗鼻炎癌患者可以提高生存。
这是一项开放标签、多中心、随机对照III期临床研究。共有中国的10所医院参与。入组标准为未经治疗的，无远处转移的、新的经病理学证实的非角化的III-IV期鼻咽癌患者（除外T3-4N0）。入组年龄18-59岁，KPS最低可达70分，骨髓、肝肾功能良好。因为老年患者对不良事件的耐受性较差，出于安全性考虑，我们排除了60岁及其以上的患者。入组前评估包括完整的病史、体格检查、血液生化检查、鼻咽纤维镜、鼻咽部及颈部MRI或强化CT（MRI有禁忌者可采用CT）、胸部检查（X线或CT）、肝扫描、骨扫描。
随机方法为计算机产生随机编码。患者按1：1随机分组。
入组患者接受3个周期TPF方案诱导化疗后同步放化疗（试验组）或仅接受同步放化疗（对照组）。诱导化疗方案为 多西他塞60mg/m2 静脉点滴 d1、顺铂60mg/m2 静脉点滴 d1，氟尿嘧啶600 mg/m2每天，持续静脉维持5天。每周期为21天，共进行3个周期。试验组随后继续接受同步放化疗，方案为顺铂100 mg/m2 d1，每周期为21天，共进行3个周期同时进行放疗。对照组仅接受同步放化疗的方案治疗。该研究的推荐放疗剂量为2.00-2.27 Gy/次，每周5次，持续6-7周；对于T分期较早的（T1-2）可以增加到2.35 Gy/次。累计剂量原发肿瘤为66 Gy以上，双侧颈部淋巴结及潜在浸润部位为50 Gy以上。对于试验组同步放化疗需要在诱导化疗结束后3周内进行。如果放疗期内完成了两个周期的同步化疗，那么在放疗完成的一周内需完成第三个周期的同步化疗。
自2011年3月1日至2013年8月22日，共有480名局部晚期鼻咽癌患者入组，其中试验组241人，对照组239人。两组基线水平一致。最终数据截止日期为2016年3月31日，随访时长为31个月。
试验组的241名患者中有239名（99%）接受了诱导化疗继而同步放化疗，2名仅接受了同步放化疗；212名（88%）完成了3个周期的诱导化疗、12名（5%）完成了两个周期、15名（6%）仅完成一个周期。平均相对剂量强度多西他塞为93%（SD 19）、顺铂93%（19）、氟尿嘧啶92%（19）。总体来说，试验组中共有27名（11%）没有完成诱导化疗方案，因不良反应停止的为17名（63%），中途退组的9名（33%），死亡的1名（4%）。导致TPF诱导方案停药的主要原因为肝脏毒性，约占35%（6/17）。另外，有26名（11%）诱导方案减量，主要原因为非血液学毒性。治疗延迟3天以上的有72名（30%）。
试验组中有226名（94%）按试验设计在TPF诱导化疗后开始同步放化疗治疗。没有遵从试验设计的15名中，1例在诱导化疗一周期后死亡，另外14例仅完成了放疗。226例按试验设计完成治疗的患者中，222名完成了放疗，4名因为退组或疾病进展没有完成放疗。对照组中，238名接受了同步放化疗，有1例仅接受了放疗，所以患者达到试验设计要求的累计剂量。对两组患者而言，平均照射剂量为70Gy (IQR 70–70)，平均单次照射剂量为2.19 Gy (IQR 2·12–2·26)，平均照射时间46天(IQR 44–49)，两组的放射剂量及时间相似。
对照组中完成3周期顺铂同步化疗方案的患者更多（56% vs. 30%）试验组中153名停止了顺铂的同步化疗（138名完成了2周期，15名仅完成一个周期）。对照组中104名停止了顺铂的同步化疗（102名完成了2周期，2名仅完成一个周期）。比较两组停用顺铂同步化疗的原因，患者拒绝(101 [66%] 153 vs 87 [84%] of 104)、不良反应(27 [18%] 153 vs seven [7%] of 104)。最常见的导致停用顺铂的原因为白细胞减少。
在所有入组的480名患者中，有459（96％）完成了定期随访及体格检查。截止至2016年3月31日最后一次随访，患者中位随访时间45个月(IQR 38–49);随访3年以上的患者试验组189（82%），对照组189（79%）。治疗失败或死亡的共123名（26%），其中试验组52例（22%），对照组71例（30%）。3年无失败生存率试验组为80% (95% CI 75–85)，对照组为72% (66–78)，两组具有统计学差异（HR 0.68, p=0.034）。
共有69名入组患者死亡，试验组26例（11%），对照组43例（18%）；59例于肿瘤相关（试验组21例（9%）vs. 对照组38例（16%），10例为非肿瘤原因死亡。原因包括放疗导致的鼻咽部坏死及大出血（试验组与对照组各2例）、TPF 相关死亡（1 vs. 0）、心脑血管事件（1 vs. 2）、肺炎（0 vs. 1）、不明原因（1 vs. 0）。3年总体生存率试验组优于对照组且具有统计学差异（HR 0.59 P=0.029）。
多因素分析中，治疗组是总生存和远处无是失败生存的独立预后因素。在诱导化疗结束一周后，试验组中有27名（11%）达到完全缓解（CR）、189名（78%）部分缓解（PR）、21名（9%）疾病稳定（SD），没有患者疾病进展。TPF诱导化疗疾病反应率（CR+PR）为90%。
然而，诱导化疗在局部晚期鼻咽癌的广泛应用人存在一些问题。7%的鼻咽癌患者存在远处转移5。对患者精确的分期是非常重要的。本研究中的患者存在远处转移的高风险，只有38％的患者进行了PET-CT检查，这种检查比胸片等其他影像学检查方式更为敏感。因此，还不清楚该研究中的患者是否有足够的证据可以排除远处转移。目前也尚不清楚为什么N1的患者可以降低远处转移而N2-N3b的患者却不能。与N1的患者相比，N2-N3b发生远处转移的几率提高了3-4倍。
由于大部分的转移出现在治疗的2年左右，长期的随访对研究结果非常有影响。我们需要了解后期毒性，这可能会影响患者的生存。该研究中有许多毒性没有被报道，比如肾毒性、耳毒性和神经毒性，这些都与顺铂的累计剂量相关。以顺铂为基础的同步放化疗中，肾毒性可能被低估了，因为前期的研究中应用的是较旧的毒性分级而没有考虑相对增加的血清肌酐。没有癌症的患者，I级急性肾损伤，死亡率增加，肾毒性会增高10倍。而TPF的其他毒性也会对长期生存产生影响。
进一步对研究需要比较TPF联合同步顺铂为基础的同步放化疗与同步放化疗后辅助化疗的效益，虽然辅助化疗的作用目前仍存在争议。
小编点评： 虽然这一研究存在一定的不足，但是对于局部晚期鼻咽癌患者来说，TPF方案诱导化疗可以提高疾病控制率，并在一定程度上降低远处转移风险，这为诱导化疗在鼻咽癌中的作用提供了新的依据。
参考文献：
1 Pignon JP, le Maitre A, Maillard E, et al. Meta-analysis of chemotherapy in head and neck cancer (MACH-NC): an update on 93 randomised trials and 17,346 patients. Radiother Oncol 2009; 92: 4–14.
2 Langendijk JA, Leemans CR, Buter J, et al. The additional value of chemotherapy to radiotherapy in locally advanced nasopharyngeal carcinoma: a meta-analysis of the published literature. J Clin Oncol 2004; 22: 4604–12.
3 Haddad R, O’Neill A, Rabinowits G, et al. Induction chemotherapy followed by concurrent chemoradiotherapy (sequential chemoradiotherapy) versus concurrent chemoradiotherapy alone in locally advanced head and neck cancer (PARADIGM): a randomised phase 3 trial. Lancet Oncol 2013;14: 257–64.
4 Hitt R, Grau JJ, Lopez-Pousa A, et al. A randomized phase III trial comparing induction chemotherapy followed by chemoradiotherapy versus chemoradiotherapy alone as treatment of unresectable head and neck cancer. Ann Oncol 2014; 25: 216–25.ology. 2015, 220:1293–1304.
5 Dandona MA, Morgensztern D, Auethavekiat V, et al. Survival for nasopharyngeal cancer with distant metastatic disease at presentation. J Clin Oncol 2009; 27: abstr e17004.
文献来源：Ying Sun, Wen-Fei Li, Nian-Yong Chen, et al. Induction chemotherapy plus concurrent chemoradiotherapy versus concurrent chemoradiotherapy alone in locoregionally advanced nasopharyngeal carcinoma: a phase 3, multicentre, randomised controlled trial. Lancet Oncol 2016. DOI: 10.1016/ S1470-2045(16)30410-7
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