整理：彭微
来源：肿瘤资讯
肿瘤资讯：请杨教授简单介绍一下“局部晚期食管鳞状细胞癌新辅助放化疗后手术与单纯手术对比的III期临床试验（NEOCRTEC5010）”
杨弘教授：大家好！我们这个研究是在傅建华教授、刘孟忠教授牵头的情况下开展的一个III期临床研究，主要目的就是探讨对于局部晚期食管鳞癌对比术前放化疗联合手术与单纯手术两种治疗模式对它的总生存的影响。大家都知道，中国是一个食管癌的高发国家，长久以来，在中国治疗食管癌的手段就是单纯手术，而单纯手术对于局部晚期食管鳞癌的预后是不尽人意的，一般报道的5年生存率最高就是35%，所以近10年来，很多学者致力于提高这部分患者的预后，特别是这部分患者我们在临床上常常可以见到。既往运用综合治疗进行过多种尝试，多年的研究结果提示术前放化疗联合手术这种模式是最有希望提高预后的，然而不同的研究结果的结论又不一致，所以严格说来，目前还没有充分的数据支持术前放化疗肯定优于传统的单纯手术这一结论，这也是为什么目前国内大部分中心对于局部晚期食管癌的病人可能都是采用单纯手术的治疗模式。所以我们中心近10年来一直都在这个方向做努力，希望能够明确术前放化疗联合手术对局部晚期食管鳞癌患者的预后的疗效到底是什么样的。基于2004年前，II期临床实验的结果提示，这个综合治疗的模式有延长OS的趋势。因此，在2007年，我们开展了这次我们在ESMO报道的3期临床研究，我们称为NEOCRTEC5010研究。
该研究入组的均为局部晚期食管鳞癌患者，我们之前计划的入组患者为430例。从2007年7月~2014年12月，我们实际上总的入组例数为451位，然后患者被随机分为2组，一个是单纯手术组，一个是综合治疗组。在单纯手术组的患者就是直接接受手术治疗，而综合治疗组的患者先接受同期的术前放化疗，完成治疗后4-8周，该组病人进行食管癌手术。两组患者的手术方式是统一的，都是McKeown、lvor Lewis手术，术后对两组患者均进行随访。在此我要强调的是这两组病人均不接受任何的辅助治疗，因为暂时没有数据支持术后的辅助治疗能够使患者得到获益。该研究的主要终点是OS，这次我们在大会上也汇报了主要终点。因为研究在2014年底即完成入组，我们报道这份数据是在2015年底，中位随访期是30.6月。研究入组情况汇报如下，单纯手术组为227例，综合治疗组为224例。研究结果是鼓舞人心的，有如下几点：
研究的近期疗效方面，根治性切除率（即R0切除率），综合治疗组是明显高于单纯手术组，分别为98%与91%，p=0.002。综合治疗中的术前放化疗能够明显使食管癌患者降期，我们可以看到，术后的病理结果在综合治疗组，单纯对比III期患者，综合治疗组与单纯手术组的比例分别为10%与63%，所以术前放化疗在降期方面是有明显获益。
在综合治疗组中，43.2%的患者能够达到病理上的完全缓解，即pCR。pCR是很重要的，据既往报道，能够取得pCR的患者的5年生存率可达到50%-70%，故这部分患者的获益是非常大的。
最终还要看OS，这次我们分析了我们的OS有两条曲线，这两条生存曲线明显分开，综合治疗组的OS明显优于单纯手术组，风险比为0.71。对比3年生存率，综合治疗组与单纯手术组分别为69%和62%，p=0.0035，有统计学意义。
这个结果令人鼓舞，同时大家会关心综合治疗组的毒性及安全性。在此次大会上，我们也汇报了综合治疗组的毒性与术后并发症的发生率。总的来说，放化疗的毒性发生率比较低，90%的患者均可完成治疗过程。就2组的术后并发症而言，需要注意的是心律失常的发生率，综合治疗组明显高于单纯手术组，而其他的并发症，不论是肺部感染、吻合口瘘、胃瘘、ARDS，两者均无差异。
因此，在本次大会上，我们报道了该研究的结论：对于局部晚期食管鳞癌患者，相比于单纯手术组，术前放化疗能够提高R0切除率，使患者达到降期，取得较高的pCR率（43.2%），而且安全性是令人满意的，毒性是可控的。振奋人心的是，该研究的OS取得阳性结果，证实了术前放化疗能够显著提高局部晚期食管鳞癌患者的预后。这个结果也是从2007年至今的8年时间内，在我们NEOCRTEC团队的不懈努力下取得的鼓舞人心的结果，大家均付出了艰辛的努力，包括全国的八家中心，除了我们医院，还有汕头大学肿瘤医院、上海胸科医院、台州医院、天津肿瘤医院、复旦大学肿瘤医院、四川省肿瘤医院、浙江省肿瘤医院。我们能够取得成功，是在8家中心的齐心协力和入组病人及其家人的支持配合下取得的。虽然过程很艰辛，但最终还是取得了阳性结果，达到了我们的初衷。术前放化疗联合手术可使局部晚期食管鳞癌患者能够延长患者的预后，使患者得到获益，有利于综合治疗模式在国内得到推广，使更多的患者得到获益，谢谢大家。
肿瘤资讯：请刘教授为我们介绍一下目前国内晚期食管癌的治疗现状。
刘孟忠教授：实际上，中国是食管癌的高发地区，超过一半的食管癌发生在中国。目前中国的治疗现状是，早期的食管癌首先推荐手术治疗，但是对于中晚期的食管癌来说，大部分的医院倾向于单一治疗手段。病人到了外科医生手上一般只会进行单纯手术切除，但是单纯手术的效果不令人满意，我们认为，II~IIIB期的潜在可切除食管癌患者的治疗疗效仍有提高空间。
肿瘤资讯：请刘教授为我们介绍一下此试验特点。
刘孟忠教授：我们的试验是采取术前放化疗加手术与单纯手术的一个多中心随机对照的III期试验，用来证实术前放化疗在治疗中晚期食管癌的疗效。之前的研究大部分为小样本研究，且大部分主要是针对于欧美国家。西方国家食管癌的病理类型是腺癌，而中国95%以上的食管癌的病理类型为鳞状上皮癌，国内食管癌的生物学特性及放化疗特点都是不一样的，所以我们有必要在中国的高发现场做一个全部以鳞癌为主的研究。我们的目的是证实术前放化疗在食管鳞癌中的价值究竟如何。这个试验研究在放射治疗技术方面，我们采取了先进的三维适形调强放疗技术。以往的研究样本数小，采取的技术为比较落后的二维技术，我们此次采取的是先进的三维适形放疗和调强放疗技术，整个试验采取了标准的放射治疗方法。除了采取了先进的放疗技术外，我们针对放疗剂量也进行了很多研究，我们认为采取适中的放疗方式，有可能提高pCR率，同时不增添外科医生给病人手术时带来过多的并发症。根据既往文献及个人经验，我们选择了40Gy/20次的治疗方式，取得了很好的效果，主要体现在pCR率超过了40%，手术的并发症较低，令人满意，但是最佳放疗技术和最佳放疗剂量的磨合需要进一步探索。
肿瘤资讯：请傅教授从外科的角度为我们解读一下术前放化疗对围手术期的影响。
傅剑华教授：实际上，术前的同期放化疗对于手术病人还是有一定影响的。但是我们研究中的数据可以看到，两组病人在围手术期的并发症，不论是肺部感染、吻合口瘘，还是其他的肺部并发症，并无太大差别。唯一一个差别较大的是心律失常，术前放化疗组的发生率明显高于单纯手术组；对于死亡率影响，手术前接受了放化疗的病人的死亡率较仅接受手术的病人无差异。在综合治疗组中有4例患者在放化疗期间死亡，因此术前放化疗对病人的死亡是有一定影响的，故我们应该充分重视术前放化疗的毒性对患者的影响。在我们的数据报道中，术前放化疗患者的R0切除率是高于单纯手术患者的，有统计学意义。但是，会议上有专家认为我们的统计学方法是不适合统计ITT的，但是我们参照了国际上相类似的大型的随机对照研究，我们认为只有接受手术的患者才能计算R0切除率，因此我们认为我们的计算方法不存在问题。
肿瘤资讯：请您介绍一下未来的研究计划。
傅剑华教授：从我们的试验中可以看到，实际上术前的同期放化疗的确存在着毒性，出现III-IV度骨髓抑制的比例超过40%，同时也有病人在术前放化疗中死亡，所以我们在提升术前放化疗对于生存影响方面，如何降低其毒性，同时又要保证其疗效对于我们来说富有挑战性。接下来我们开启了一个新的临床实验，对照不同放疗方案和化疗方案间的结合，来探寻疗效最好、毒性最小的方案或者临床试验。该试验已经得到医院批准，我们称之为308实验，目前已经召集了国内的中心进行合作，在该方面做更进一步的研究。
刘孟忠教授：我们这个研究在ESMO大会报道后得到一致好评，同时也提出了相应的问题，我们将会针对这些问题进行努力。目前我们在我们单位正在开展探索最佳的术前放化疗在中晚期食管癌患者中的价值的研究。这就是我们现在正在进行的308研究，也是我和傅院长一起发起的。通过这个研究，我们想找出最佳的术前放疗模式和化疗模式，这对我们下一步的工作是非常重要的。此外，我本人也准备组织一个多中心的III期临床研究，对于不能手术的晚期食管癌进行综合治疗模式的探索，目前也在进行一些准备工作。
研究摘要：
局部晚期食管鳞状细胞癌新辅助放化疗后手术与单纯手术对比的III期临床试验(NEOCRTEC5010)
背景：
手术是食管鳞状细胞癌（ESCC）的主要治疗手段，但单纯手术治疗局部晚期ESCC患者的预后不尽人意。术前放化疗加手术似有望改善ESCC的生存。然而，不同的研究结果并不一致。我们进行了一项III期临床试验，以探讨这种综合治疗模式对于局部晚期ESCC患者总生存率的影响。
方法：
本研究是一项多中心随机对照III期临床试验。入组IIB~III期的胸段食管鳞状细胞癌患者（根据第六版AJCC肿瘤分期），随机分组为术前放化疗加手术组（A治疗组），或单纯手术组（B治疗组）。每个治疗组拟入组215例患者，共430例。在A治疗组中，化疗和放疗同时进行。患者接受两个周期的长春瑞滨联合顺铂化疗。长春瑞滨剂量为每日25 mg/m^2静脉推注，d1、d8、d22、d29给药。顺铂为d1和d22给予75 mg/m^2静脉滴注（或25 mg/m^2，第1~4日及第22~25日）。40 Gy总放射剂量分20天给予，每日2.0 Gy（每周5天，共4周）。放化疗后4~6周进行McKeown食管切除术或Ivor Lewis食管切除术。术中进行胸腹二野淋巴结清扫。主要研究终点为3年和5年总生存率。
结果：
从2007年7月至2014年12月，8家协作肿瘤中心有451位符合标准的患者被随机入组（A治疗组224例 ，B治疗组227例）。生存患者的中位随访期为30.6个月。A治疗组中有185位患者在放化疗后继续接受手术治疗。A治疗组的R0切除率为98.4%（182/185），而B治疗组为91.2%（207/227）（P=0.002）。A治疗组中接受手术的185位患者中有80位获得病理完全缓解（43.2%）。A治疗组的3年总生存率显著高于B治疗组(69.6% vs 62.4%; HR 0.71 [95% CI 0.52–0.98]; log-rank P=0.035)。
。
结论：
对比单纯手术，新辅助放化疗加手术改善局部晚期食管鳞癌患者的生存率。
试验注册号︰NCT01216527
苏公网安备32059002004080号
