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III期色瑞替尼较化疗延长ALK阳性非小细胞肺癌无进展生存期

2016年10月11日

编译：陈英

单位：广东省人民医院

来源：肿瘤资讯

作为本文第一作者的Giorgio Scagliotti教授（意大利都灵大学肿瘤科教研室主任）在大会上讲道：ALK阳性非小细胞肺癌患者在接受一线间变性淋巴瘤激酶抑制剂-克唑替尼（Crizotinib）治疗后，大部分患者都会出现耐药的现象，但是，目前为止，克唑替尼耐药后标准二线治疗方案只有化疗。本研究是比较ALK阳性NSCLC克唑替尼一线治疗失败后比较二代ALK抑制剂色瑞替尼和标准化疗何者更优的首个III期临床研究。

ASCEND-5研究纳入了化疗或克唑替尼治疗失败的ALK阳性NSCLC患者231例，按1:1随机到色瑞替尼组和化疗组（培美曲塞或多西他赛）。化疗组的患者在疾病进展后再交叉到色瑞替尼组。本研究的首要终点是PFS，数据由独立评审委员会评估。研究结果显示色瑞替尼对比化疗，患者无进展生存期显著延长，5.4月vs 1.6月（HR=0.49，p<0.001）。两组的总有效率分别为39.1%、6.9%。但是，两者的总生存时间并无差异。值得注意的是，化疗组有75例患者因疾病进展交叉到色瑞替尼组。Scagliotti教授继续道：色瑞替尼组患者的PFS显著优于化疗组，但是OS两者无显著差异，有可能是因为化疗进展患者交叉到色瑞替尼组后稀释了色瑞替尼组患者潜在生存获益。

在药物毒性方面，色瑞替尼的药物毒性跟在I、II期研究观察到的基本一致，最常见的三、四级不良反应为恶心(7.8%)、呕吐(7.8%)、腹泻(4.3%)。化疗组最常见的三、四级不良反应为中性粒细胞减少(15.5%)、乏力(4.4%)、恶心(1.8%)。并且，色瑞替尼对比化疗能显著改善患者肺癌特异性症状和健康状况(P<0.05)。该研究开创了ALK阳性NSCLC患者治疗新模式—由“一线克唑替尼，二线化疗”转变为“一线克唑替尼，二线色瑞替尼”，也使我们在抗肿瘤药物的选择上面更加的有据可依、有证可循。

来自美国波斯顿马萨诸塞州综合医院癌症中心胸部肿瘤科主任Alice Shaw博士评述道：该研究是首个ALK阳性患者标准一线（克唑替尼）治疗失败后，二代ALK-TKI挑战标准二线化疗的随机临床研究。已有单臂临床研究结果显示，色瑞替尼和艾乐替尼（Alectinib）可成为一线克唑替尼治疗失败后的标准二线，但是证据不足。该III期临床研究结果进一步证实了即使ALK-TKI治疗失败后再次使用ALK-TKI的效果也是优于标准化疗的。这将颠覆既往治疗模式，创建一种新的ALK阳性晚期NSCLC治疗模式，即“一线克唑替尼，二线二代ALK-TKI”。既然二代ALK-TKI能显著改善患者的无进展生存期，那么能否将二代ALK-TKI一线使用呢？我们将期待二代ALK-TKI一线应用--色瑞替尼VS化疗和艾乐替尼VS克唑替尼等的研究结果。

1.Abstract LBA42_PR ‘Ceritinib vs chemotherapy (CT) in patients (pts) with advanced anaplastic lymphoma kinase (ALK)-rearranged (ALK+) non-small cell lung cancer (NSCLC) previously treated with CT and crizotinib (CRZ): results from the confirmatory phase 3 ASCEND-5 study,‘will be presented by Dr Giorgio Scagliotti during the Proffered Paper Session NSCLC, metastatic 1 on Sunday, 9 October 2016, 11:00 to 12:30 (CEST) in Room Copenhagen.

色瑞替尼对比化疗治疗既往接受过化疗或克唑替尼治疗的晚期ALK阳性的非小细胞肺癌：III期临床研究ASCEND-5的结果

背景：

间变性淋巴瘤激酶抑制剂--克唑替尼治疗ALK阳性NSCLC疗效显著，但是大部分患者都无法逃脱耐药然后疾病进展的魔咒。在1、2期的临床研究中我们已经观察到在克唑替尼治疗失败后再用色瑞替尼仍有较好的效果。于是，我们进行了色瑞替尼对比化疗在克唑替尼或化疗失败后ALK阳性非小细胞肺癌疗效的多中心、开放的3期临床研究(NCT01828112)。

方法：

纳入既往接受过1-2种化疗方案或克唑替尼治疗的ALK阳性的非小细胞肺癌患者，随机到色瑞替尼组（色瑞替尼口服750mg/天）或化疗组（培美曲塞 500mg/m2或多西他赛75 mg/m2）。分层因素为：世界卫生组织功能状态（PS）评分（0 vs 1–2）和初次筛查是否有脑转移。随机到化疗组患者化疗进展后交叉到色瑞替尼组。首要研究终点为无进展生存（PFS），数据由独立评审委员会依据RECIST v1.1评估。

结果：

研究总共入组231例患者（中位年龄54岁），其中115例随机到色瑞替尼组，116例随机到化疗组（培美曲塞40例，多西他赛73例，3例患者未接受化疗）。色瑞替尼组中位治疗暴露时间为30.3周，化疗组为6.3周。中位随访时间16.5个月。两组的无进展生存分别是5.4月、1.6月，差异具有统计学意义（HR=0.49, P<0.001）。总有效率色瑞替尼组为39.1% [30.2, 48.7] ，化疗组为 6.9% [3.0, 13.1] [95%可信区间]。化疗组共有75位患者疾病进展后交叉到色瑞替尼组。色瑞替尼组常见的不良反应(%所有级别不良反应 [%3/4级不良反应])分别为腹泻(72.2 [4.3])、恶心(66.1 [7.8])、呕吐(52.2 [7.8])。化疗组常见不良反应有乏力(28.3 [4.4])、恶心(23.0 [1.8])、脱发(21.2 [0])、中性粒细胞减少(20.4 [15.0])。其中色瑞替尼组有6例 (5.2%)、化疗组8例患者(6.9%)因不能耐受药物不良反应而终止治疗。色瑞替尼对比化疗能显著改善患者肺癌特异性症状(LCSS & QLQ-LC13)和总健康状况(P<0.05)。关键词：ALK阳性，经治、非小细胞肺癌、色瑞替尼

结论：

色瑞替尼较化疗能显著提高治疗失败后ALK阳性非小细胞肺癌患者的无进展期。

临床研究编号： NCT01828112