编译: Ryy
来源：肿瘤资讯
胰腺癌是一种致命性肿瘤，在过去20年里治疗进展甚微。晚期胰腺癌由于不能被手术切除，化疗成为唯一的治疗选择。吉西他滨联合其他化疗药物用于治疗胰腺癌，但毒性较大，不良反应常导致患者身体衰弱。免疫治疗有助于增强免疫系统，使其能够有效地对抗癌症细胞。近期，一种新型免疫疗法在治疗晚期胰腺癌中取得显著效果。
IMAGE-1（Immune Modulation and Gemcitabine Evaluation-1）研究是一项多中心、随机、开放标签、II期临床研究，目的是验证吉西他滨联合热灭活奥布分枝杆菌（IMM-101，NCTN13365）一线治疗晚期胰腺导管癌（advanced pancreatic ductal adenocarcinoma，PDAC）的可行性、安全性及毒性反应。在此之前的I期研究中，通过爬坡试验确定了IMM-101在黑色素瘤患者的耐受剂量1。
IMM-101是纯天然的分枝杆菌，一种全身性免疫调节剂。 它利用免疫系统识别、应答并控制癌症细胞，其原理不同于传统的免疫治疗。体外及体内非临床研究显示，IMM-101通过调节固有免疫和获得性免疫对抗癌症。通过多种受体作用于T-细胞、粒细胞及抗原提呈细胞，激活固有免疫系统2,3。激活的这些细胞通过细胞毒作用对抗肿瘤。
来自5个国家的20个研究中心参加该临床试验。主要入组标准为：年龄≥18岁，确诊为不可手术的PDAC（伴或不伴转移），有≥1处的可测量病灶且未经放疗，体力评分0-2。按2:1随机分为吉西他滨联合IMM-101组（试验组）和吉西他滨单药组（对照组）。吉西他滨剂量为 1000 mg/m²，静脉点滴，每周 1 次，连续 3 周，每四周为一个周期。IMM-101（10 mg/mL）0.1 mL 皮下注射，每2周一次，连续使用3次休息4周，两周期后每4周注射一次。
自2011年7月至2013年8月，共有110名患者纳入分析，试验组75名，对照组35名。研究中，试验组有73例（99%）患者至少一次报告过不良反应，对照组有35例（100%）。两组每月不良反应报告率为试验组0.18 vs. 对照组0.26。试验组发热的发生率明显高于对照组（28.4% vs. 8.6%），但均为1度（绝大部分）或2度。3度及以上不良反应试验组为57例（77%），对照组为26例（74%）。试验组中有36例患者至少一次报告过严重不良反应，对照组有10例。每月严重不良反应报告率为试验组0.09 vs. 对照组0.08。试验组中发生率≥5%的严重不良事件包括胆管脓肿、腹痛和发热。对照组则为疾病进展（发生率6%）。致死性严重不良事件均与研究药物无关。IMM-101注射局部有轻-中度反应，4%患者继续治疗，2例（3%）剂量减半但最终全部完成了临床研究。因治疗相关不良事件退出研究的试验组为5%（1例与吉西他滨相关，2例与IMM-101有关），对照组为0%。
意向性分析（Intention-To-Treat, ITT）结果显示，中位总生存期（OS）试验组与对照组无统计学差异（6.7月 vs. 5.6 月，P=0.074）。28%试验组及34%对照组患者接受了二线治疗；试验组中有15名患者在二线化疗的同时继续使用IMM-101。对存在转移的患者（n=92）进行亚组分析发现，与对照组相比，试验组中位生存期长，且有统计学差异（7.0月 vs. 4.4 月，P=0.01）。总体中位PFS，试验组4.1月vs.对照组2.4月（P=0.016），两组具有统计学差异；对于存在转移的患者亚组分析显示，PFS试验组4.4月vs. 对照组2.3月（P=0.001），两组具有统计学差异。客观缓解率（ORR）试验组10.7% vs. 对照组2.9%（ P=0.164），疾病稳定率为44% vs. 34.3% （P=0.334），没有患者达到完全缓解（CR）。
总之，IMAGE-1研究结果显示出与吉西他滨单药治疗相比，IMM-101联合吉西他滨耐受性良好:两组患者每月不良反应报告率及严重不良反应发生率相似。发热是一种疫苗接种后常见的不良反应，但试验组出现的发热均为1或2度。注射部位局部反应是分枝杆菌抗原反应，且患者可以耐受。该研究为IMM-101治疗PDAC提供了依据。虽然，ITT 分析中，对总体患者而言，两组OS相似，但联合治疗组PFS得到了延长。占84%的ITT分析人群存在转移，而对他们的亚组分析显示IMM-101联合吉西他滨治疗转移性PDAC的证据更为充分，因为联合治疗组OS、PFS均延长且具有统计学差异。
该研究的发起者、IMM-101的拥有者、伦敦大学肿瘤学教授Angus Dalgleish进一步补充道：“在我使用IMM-10治疗的癌症患者中，可以看到它在不增加毒性反应的情况下，唤醒免疫系统。特别是一些黑色素瘤患者，他们的生存率大大提高且拥有更好的生活质量。有些病人的癌症甚至消失了。”目前IMM-101还没有被批准上市，但Dalgleish教授希望它可以尽快被应用。
Immodulon公司主席Charles Akle说：这一研究结果意义重大，是胰腺癌免疫治疗发展的重要里程碑。下一阶段的测试已迫在眉睫，在那之后我们希望IMM-101可以被推向市场。
该项目的资助者们认为该研究结果令人兴奋，为胰腺癌患者带来了新的希望。希望免疫治疗可以在更多的癌症中被接受，以提高患者生存率和生活质量。
小编点评：IMAGE-1研究为转移性胰腺癌患者的治疗提供了新的方法和依据，对患者而言IMM-101联合吉西他滨耐受性良好，OS、PFS均得以延长，虽然延长的时间只有2个月左右，但对于胰腺癌这种平均生存期大约只有6个月的疾病来说，这一进步具有重要意义。
版权属良医汇肿瘤资讯App所有。欢迎个人转发分享。其他任何媒体、网站如需转载或引用本网版权所有内容须获得授权且在醒目位置处注明“转自：良医汇肿瘤资讯App”
责任编辑：Lilith
参考文献：
1 Stebbing J, Dalgleish A, Gifford-Moore A, et al. An intra-patient placebo-controlled phase I trial to evaluate the safety and tolerability of intradermal IMM-101 in melanoma. Ann Oncol 2012, 23(5): 1314–1319.
2 Fowler D, Copier J, Wilson N, et al.Mycobacteria activate gamma delta T-cell anti-tumour responses viacytokines from type 1 myeloid dendritic cells: a mechanism of action for cancer immunotherapy. Cancer Immunol Immunother . 2011, 61(4):535–547.
3 Bazzi S, Modjtahedi H, Mudan S, et al. Analysis of the immunomodulatory properties of two heat-killed mycobacterial preparations in a human whole blood model. Immunobiology. 2015, 220:1293–1304.
文献来源：Dalgleish AG, Stebbing J, Adamson DJ, et al. Randomised, open-label, phase II study of gemcitabine with and without IMM-101 for advanced pancreatic cancer. Br J Cancer. 2016 Sep 6. doi: 10.1038
苏公网安备32059002004080号
