编译: Ryy
来源：肿瘤资讯
胰腺癌是一种致命性肿瘤，在过去20年里治疗进展甚微。晚期胰腺癌由于不能被手术切除，化疗成为唯一的治疗选择。吉西他滨联合其他化疗药物用于治疗胰腺癌，但毒性较大，不良反应常导致患者身体衰弱。免疫治疗有助于增强免疫系统，使其能够有效地对抗癌症细胞。近期，一种新型免疫疗法在治疗晚期胰腺癌中取得显著效果。
IMAGE-1（Immune Modulation and Gemcitabine Evaluation-1）研究是一项多中心、随机、开放标签、II期临床研究，目的是验证吉西他滨联合热灭活奥布分枝杆菌（IMM-101，NCTN13365）一线治疗晚期胰腺导管癌（advanced pancreatic ductal adenocarcinoma，PDAC）的可行性、安全性及毒性反应。在此之前的I期研究中，通过爬坡试验确定了IMM-101在黑色素瘤患者的耐受剂量1。
IMM-101是纯天然的分枝杆菌，一种全身性免疫调节剂。 它利用免疫系统识别、应答并控制癌症细胞，其原理不同于传统的免疫治疗。体外及体内非临床研究显示，IMM-101通过调节固有免疫和获得性免疫对抗癌症。通过多种受体作用于T-细胞、粒细胞及抗原提呈细胞，激活固有免疫系统2,3。激活的这些细胞通过细胞毒作用对抗肿瘤。
来自5个国家的20个研究中心参加该临床试验。主要入组标准为：年龄≥18岁，确诊为不可手术的PDAC（伴或不伴转移），有≥1处的可测量病灶且未经放疗，体力评分0-2。按2:1随机分为吉西他滨联合IMM-101组（试验组）和吉西他滨单药组（对照组）。吉西他滨剂量为 1000 mg/m²，静脉点滴，每周 1 次，连续 3 周，每四周为一个周期。IMM-101（10 mg/mL）0.1 mL 皮下注射，每2周一次，连续使用3次休息4周，两周期后每4周注射一次。
自2011年7月至2013年8月，共有110名患者纳入分析，试验组75名，对照组35名。研究中，试验组有73例（99%）患者至少一次报告过不良反应，对照组有35例（100%）。两组每月不良反应报告率为试验组0.18 vs. 对照组0.26。试验组发热的发生率明显高于对照组（28.4% vs. 8.6%），但均为1度（绝大部分）或2度。3度及以上不良反应试验组为57例（77%），对照组为26例（74%）。试验组中有36例患者至少一次报告过严重不良反应，对照组有10例。每月严重不良反应报告率为试验组0.09 vs. 对照组0.08。试验组中发生率≥5%的严重不良事件包括胆管脓肿、腹痛和发热。对照组则为疾病进展（发生率6%）。致死性严重不良事件均与研究药物无关。IMM-101注射局部有轻-中度反应，4%患者继续治疗，2例（3%）剂量减半但最终全部完成了临床研究。因治疗相关不良事件退出研究的试验组为5%（1例与吉西他滨相关，2例与IMM-101有关），对照组为0%。
意向性分析（Intention-To-Treat, ITT）结果显示，中位总生存期（OS）试验组与对照组无统计学差异（6.7月 vs. 5.6 月，P=0.074）。28%试验组及34%对照组患者接受了二线治疗；试验组中有15名患者在二线化疗的同时继续使用IMM-101。对存在转移的患者（n=92）进行亚组分析发现，与对照组相比，试验组中位生存期长，且有统计学差异（7.0月 vs. 4.4 月，P=0.01）。总体中位PFS，试验组4.1月vs.对照组2.4月（P=0.016），两组具有统计学差异；对于存在转移的患者亚组分析显示，PFS试验组4.4月vs. 对照组2.3月（P=0.001），两组具有统计学差异。客观缓解率（ORR）试验组10.7% vs. 对照组2.9%（ P=0.164），疾病稳定率为44% vs. 34.3% （P=0.334），没有患者达到完全缓解（CR）。
总之，IMAGE-1研究结果显示出与吉西他滨单药治疗相比，IMM-101联合吉西他滨耐受性良好:两组患者每月不良反应报告率及严重不良反应发生率相似。发热是一种疫苗接种后常见的不良反应，但试验组出现的发热均为1或2度。注射部位局部反应是分枝杆菌抗原反应，且患者可以耐受。该研究为IMM-101治疗PDAC提供了依据。虽然，ITT 分析中，对总体患者而言，两组OS相似，但联合治疗组PFS得到了延长。占84%的ITT分析人群存在转移，而对他们的亚组分析显示IMM-101联合吉西他滨治疗转移性PDAC的证据更为充分，因为联合治疗组OS、PFS均延长且具有统计学差异。
该研究的发起者、IMM-101的拥有者、伦敦大学肿瘤学教授Angus Dalgleish进一步补充道：“在我使用IMM-10治疗的癌症患者中，可以看到它在不增加毒性反应的情况下，唤醒免疫系统。特别是一些黑色素瘤患者，他们的生存率大大提高且拥有更好的生活质量。有些病人的癌症甚至消失了。”目前IMM-101还没有被批准上市，但Dalgleish教授希望它可以尽快被应用。
Immodulon公司主席Charles Akle说：这一研究结果意义重大，是胰腺癌免疫治疗发展的重要里程碑。下一阶段的测试已迫在眉睫，在那之后我们希望IMM-101可以被推向市场。
该项目的资助者们认为该研究结果令人兴奋，为胰腺癌患者带来了新的希望。希望免疫治疗可以在更多的癌症中被接受，以提高患者生存率和生活质量。
小编点评：IMAGE-1研究为转移性胰腺癌患者的治疗提供了新的方法和依据，对患者而言IMM-101联合吉西他滨耐受性良好，OS、PFS均得以延长，虽然延长的时间只有2个月左右，但对于胰腺癌这种平均生存期大约只有6个月的疾病来说，这一进步具有重要意义。
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责任编辑：Lilith
参考文献：
1 Stebbing J, Dalgleish A, Gifford-Moore A, et al. An intra-patient placebo-controlled phase I trial to evaluate the safety and tolerability of intradermal IMM-101 in melanoma. Ann Oncol 2012, 23(5): 1314–1319.
2 Fowler D, Copier J, Wilson N, et al.Mycobacteria activate gamma delta T-cell anti-tumour responses viacytokines from type 1 myeloid dendritic cells: a mechanism of action for cancer immunotherapy. Cancer Immunol Immunother . 2011, 61(4):535–547.
3 Bazzi S, Modjtahedi H, Mudan S, et al. Analysis of the immunomodulatory properties of two heat-killed mycobacterial preparations in a human whole blood model. Immunobiology. 2015, 220:1293–1304.
文献来源：Dalgleish AG, Stebbing J, Adamson DJ, et al. Randomised, open-label, phase II study of gemcitabine with and without IMM-101 for advanced pancreatic cancer. Br J Cancer. 2016 Sep 6. doi: 10.1038
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