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免疫治疗，晚期肝细胞癌的下一个风口

2016年09月18日

整理：Riesling

来源：肿瘤资讯

索拉非尼的问世开创了中晚期肝癌系统治疗的新时代，改变了肝癌综合治疗的格局。遗憾的是，索拉非尼之后的许多靶向药物用于肝癌治疗的临床研究均告失败。目前索拉非尼耐药后的患者仍无标准治疗方案，究其原因在于肝癌本身分子机制复杂，单靶点药物缺少应用优势。

HCC是一类典型的炎症相关肿瘤，具有免疫原性。由于HBV/HCV病毒的长期感染，患者的免疫功能呈抑制状态，表现为PD-L1表达上调、T细胞耗竭和免疫细胞的自发凋亡。对可切除HCC的研究显示，PD-1／PD-L1通路的过度激活与患者的预后呈负相关。动物实验研究显示，PD-1单抗作用于肝细胞癌的动物模型，可以延长其存活时间。既往CTLA-4单抗在HCC患者的研究也显示出鼓舞人心的疗效，基于这些研究背景，开展了I／II期临床研究CheckMate 040，旨在探索Nivolumab用于晚期HCC的疗效和安全性。在2016年的ASCO大会上公布了该研究队列扩展试验的中期分析结果（Abstract 4078）。

研究设计

Checkmate-040研究采用3+3的设计，剂量爬坡阶段在3个队列中进行（非肝炎病毒感染、HBV感染型和HCV感染型），队列拓展阶段在3个队列中进行：1. 非肝炎病毒感染，既往未接受过或无法耐受索拉非尼治疗；2. 非肝炎病毒感染，索拉非尼耐药患者；3. HCV感染型；4.HBV感染型。入组患者接受单药的Nivolumab治疗，3mg／kg，Q2W；每6周进行一次疗效评价。研究设计如下图所示。主要研究终点为：客观缓解率（ORR）。

图1. Checkmate-040研究设计

入组患者基本特征

队列扩展研究共入组214例HCC患者，4个队列的基线状态平衡，患者的中位年龄为64岁，多数为男性患者，HBC感染队列主要为亚裔，75%患者有肝外转移，7%患者有血管侵犯，70%患者Child-Pugh评分5分，66%的患者既往接受过索拉非尼治疗。

截至2016年3月15日，中位给药剂量为10（Range，1-27），中位治疗时间为20周。目前，110例患者已终止治疗，主要原因为疾病进展，其中12例患者因为不良事件（AE）停止治疗（8例药物相关，4例非药物相关）。

疗效

总体ORR为16%（35/214），4个队列的疗效评价结果总结如下表。Nivolumab的疗效与肿瘤细胞PD-L1的表达状态无相关性。如图2. 所示，Nivolumab在所有队列中都显示出疗效。在基线可评价的204例患者中，45%（91/204）有肿瘤负荷减低，其中45例患者（22/204）的肿瘤负荷减低≥30%。

表1. 4个队列的疗效评价结果

图2. 相比基线状态的靶病灶体积变化

如图3. 所示，所有队列的患者都显示出较长的疗效持续时间。

图3. 相比基线状态的肿瘤负荷降低百分比

获得CR或PR的35例患者中，29例在给药3个月内出现响应，目前30例患者仍有获益，中位疗效持续时间尚未达到。入组患者6个月和9个月的生存率分别为82.5%和70.8%。

图4. ORR患者的疗效持续时间

结论

在该队列扩展研究中，Nivolumab在不同队列的HCC都显示出了较好的疗效，目前报道的为该研究初步的中期分析结果，能取得71%的9个月生存率，非常鼓舞人心。更为重要的是，患者对Nivolumab耐受性较好，AE发生率与既往报道相似。

在2016年ASCO大会上还同时报道了CTLA-4抑制剂Tremelumumab联合消融（TACE、RFA或冷冻消融）用于HCC和胆管癌（BTC）的I期研究探索（Abstract 4073），研究入组了32例HCC和9例BTC患者，结果提示Tremelumumab联合消融是安全可行的，在可以评价疗效的HCC患者中，mPFS为5.7个月。

相比于黑色素瘤和肺癌等，免疫检查点抑制剂在肝癌中的研究进展相对缓慢，但早期的临床研究显示出非常有前景的结果，我们期望免疫检查点抑制剂能成为晚期肝癌治疗的下一个风口。

在即将召开的CSCO大会上，百时美施贵宝特设有“百时美施贵宝肿瘤免疫论坛”专场，由秦叔逵教授担任本场主持，论坛内容丰富。来自解放军307医院的徐建明教授将为大家带来《晚期肝细胞癌的治疗现状和免疫治疗新进展》。如您期待了解更多免疫治疗相关进展和展望，欢迎前往会议现场聆听。具体会议信息和议题如下：

百时美施贵宝肿瘤免疫论坛

时间：2016 年09 月24日（周六）12:30-14:00

地点：厦门国际会议中心1楼1E 会议室

NP/PD1/2559/09/18/16-09/18/17

9月24日精彩现场内容，欢迎收看卫星会直播

百时美施贵宝肿瘤免疫论坛直播链接：

http://stc.tv-conf.com/Custom/BMS0924/

直播正式开启时间为：9月24日12:30