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PD1/PD-L1抑制剂带来的肿瘤治疗变革及安全性管理理念

2016年09月13日

整理：Riesling

来源：肿瘤资讯

PD1/PD-L1抑制剂带来的肿瘤治疗变革

T细胞负性调控因子主要有程序性细胞死亡蛋白1（PD-1）和细胞毒T淋巴细胞相关抗原4（CTLA-4）等，这些负性调控因子所对应的抑制性信号通路称为免疫检查点。正常状态下，免疫检查点起类似刹车的作用，防止T细胞过度激活导致自身免疫反应；而肿瘤细胞利用这一特性，过度表达免疫检查点分子，逃脱人体免疫监视与杀伤，从而促进肿瘤细胞的生长。近几年研究和应用最广泛，最具前景的免疫治疗就是——免疫检查点抑制剂，包括CTLA-4单抗、PD-1和PD-L1单抗等。通过抑制免疫检查点活性，释放肿瘤微环境中的免疫刹车，重新激活T细胞对肿瘤的免疫应答效应，达到抗肿瘤的作用。

在前期的临床试验中，我们已经看到CTLA-4单抗和PD-1单抗单药的抗肿瘤疗效；此外，CTLA-4单抗和PD-1单抗不同的作用机理，两者的联合应用在黑色素瘤和小细胞肺癌等众多实体瘤中显示很好的疗效，免疫联合前景可观。

毒副作用对比——PD1/PD-L1抑制剂 vs 传统化疗

免疫检查点抑制剂是一种全新的抗肿瘤治疗理念，因为药物作用方式的不同，其可能引发的相关不良反应也存在很大差异，值得关注。目前，PD-1/PD-L1免疫检查点抑制剂的研究进展主要集中在肺癌和黑色素瘤。下面将以肺癌中目前已经获批的两个PD-1单抗Nivolumab和Pembrolizumab的III期临床试验数据为依据，对比PD1/PD-L1免疫检查点抑制剂和传统化疗的毒副作用。

CheckMate-017和CheckMate-057研究分别对比了Nivolumab与多西他赛治疗晚期鳞癌和非鳞NSCLC的疗效。对比两药治疗相关不良事件（TRAE），无论是血液学还是非血液学毒性，Nivolumab组都显著低于多西他赛组，如3-4级TRAE不良反应发生率（Nivolumab vs. 多西他赛：CheckMate-017, 7% vs. 55%；CheckMate-057, 10% vs.54%）。此外，两药常见的TRAEs也有很大差别，Nivolumab主要为疲劳、食欲减低和乏力；而多西他赛主要为中性粒细胞减低、疲劳、脱发和恶心。

KEYNOTE-010研究在晚期NSCLC中对比了Pembrolizumab与多西他赛。与Nivolumab类似，Pembrolizumab组3-5级TRAE发生率显著低于多西他赛，常见的不良反应也有别于多西他赛。

安全性管理新理念

基于免疫检查点抑制剂的作用机理，可以预见其会导致一些独特的、与免疫相关的不良反应（adverse events that are mostly immune-related，irAEs）。从上述提及的几个临床试验来看，PD-1抑制剂的irAEs通常发生在皮肤、胃肠道、肝脏和内分泌系统，包括瘙痒、皮疹、恶心、腹泻和自身免疫性甲状腺炎、肺炎等。据悉，FDA Risk Evaluation and Mitigation Strategy已经发布了CTLA-4单抗Ipilimumab引发的irAEs的管理指导方针，相信不久后也会推出针对PD-1单抗Nivolumab和Pembrolizumab以及免疫联合治疗相关不良反应管理指南。

免疫检查点抑制剂使用带来的作用机制、应答方式、毒副作用不同于化疗及小分子靶向药物，irAE的发生与它们的抗肿瘤机制有关，因此就要求临床医生对这些毒性作用背后的潜在机制有很好的了解，提高警惕，教育患者，及时沟通，积极应对。总而言之，这一类革命性药物需要全新的安全性管理理念。

在即将召开的CSCO大会上，百时美施贵宝特设有“百时美施贵宝肿瘤免疫论坛”专场，由秦叔逵教授担任本场主持，论坛内容丰富。来自中山大学附属肿瘤医院的张力教授将为大家带来“PD1/PD-L1抑制剂带来的肿瘤治疗变革及安全性管理理念”。如您期待了解更多免疫治疗相关进展和展望，欢迎前往会议现场聆听。具体会议信息和议题如下：

百时美施贵宝肿瘤免疫论坛

时间：2016 年09 月24日（周六）12:30-14:00

地点：厦门国际会议中心1楼1E 会议室

NP/PD1/2554/09/12/16-09/12/17

9月24日精彩现场内容，欢迎收看卫星会直播

百时美施贵宝肿瘤免疫论坛直播链接：

http://stc.tv-conf.com/Custom/BMS0924/

直播暂未开放，正式开启时间为：9月24日12:30，您可进入测试了解观看直播注意事项。

责任编辑：Janet