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俞晓立教授：内乳淋巴结引流区放疗争议和进展

2016年09月12日

来源：复旦大学肿瘤医院放疗中心

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俞晓立教授

医学博士、副主任医师、硕士生导师

复旦大学附属肿瘤医院放疗中心

2002至2004年在美国Duke大学医学中心从事放疗相关研究工作，2012年4月到8月在意大利国家粒子治疗中心（CNAO）进修质子重离子放疗技术。2011年经资格考试及相关资格认证获得欧洲放疗学会(ESTRO)的 Fellow，成为该学会在中国地区首批唯一的Fellow资格获得者。

目前主要学术职务：中国医师协会肿瘤医师分会青年委员会副主任委员，上海市抗癌协会乳腺癌专业委员会委员，上海市医学会肿瘤放射治疗专科分会青年委员，上海医学会肿瘤学分会骨与软组织肿瘤学组委员，上海市中西医结合学会乳腺病专业委员会常务委员，上海市核学会肿瘤放疗和影像专业委员会秘书长。

主要研究方向：乳腺癌及软组织肿瘤的放射治疗相关临床及转化性研究。

背景

原发性乳腺癌中，内乳和腋下淋巴结引流区被视为同为第一站淋巴结引流区，然而对于内乳淋巴结引流区的治疗一直存有争议。外科手术方面，随机临床研究证实了内乳淋巴结扩大切除术对总生存无获益，早期的一些回顾性数据分析也显示手术及全身化疗后内乳淋巴结局部复发比较罕见，一般不超过3%。从放疗角度，新近对内乳淋巴结放疗的兴趣和争议的产生主要是基于最近更新的几个重要放疗相关的临床研究结果，特别强调了乳腺癌局部区域控制对长期生存的重要性。

现有研究

2005年的EBCTCG荟萃分析提示，对于保乳术后的病人来讲，放疗后5年每避免4个复发，就能在放疗后15年时避免1个乳腺癌死亡（即4:1），而2014年的EBCTCG荟萃分析提示了乳腺切除术后腋下淋巴结阳性患者局控和长期生存的关系，除此以外，随机对照前瞻性研究EORTC 22922研究探讨了内乳淋巴结局部放疗的意义，对于肿瘤位于中央区及内侧区的术后Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ期乳腺癌患者随机分为区域放疗组（内乳+锁骨上区淋巴结）及无区域放疗组，共入组4004例患者，随访10年后放疗组和对照组的无病生存率分别为72.1%和69.1%（p=0.044），无远处转移生存率为78%和75%（p=0.02），总生存率为82.3%和80.7%（p=0.056），研究结果提示局部区域淋巴结放疗特别是内乳淋巴结区域放疗可能对长期生存有积极作用。

与EORTC 22922相仿的研究是加拿大的MA20研究，虽然该研究的初衷是研究保乳术后整个区域淋巴结放疗对于长期生存的影响，而并非专门探讨内乳淋巴结放疗的意义。从2000至2007年共入组了1832例保乳手术后患者，入组标准为腋下淋巴结阳性或腋下淋巴结阴性的复发高危患者，包括原发肿瘤大于5cm，腋下淋巴结清扫数目小于10枚，或病理分级3级，ER阴性及脉管癌栓阳性患者。随机分组为保乳术后仅乳腺放疗组及保乳术后乳腺+区域淋巴结放疗组，区域淋巴结放疗定义为内乳区+腋下+锁骨上区。随访10年后，放疗组和对照组的无病生存率分别为82%和77%（p=0.01），总生存率为82.8%和81.8%，总生存差异未达到统计学意义。虽然MA20显示包含内乳区的区域淋巴结放疗有益于患者的无病生存，但值得注意的是MA20中的局部复发，超过60%的区域复发患者的复发部位为腋下，27%的患者为锁骨上区，这样的数据不得不让我们思考MA20腋下淋巴结清扫的标准和质量，因为腋清扫完全的手术腋下复发率通常小于5%。从总体结果而言，MA20虽然未能证明保乳术后患者中的局部区域淋巴结放疗对总生存的获益，但放疗确实降低了局部区域的复发，长期生存的获益是否能在更长时间的随访后出现有待进一步的随访和更新。

与以上两个结论正面的研究相反，法国Hennequin等在1991年开展的关于内乳区放疗的多中心随机临床研究未能证实内乳区的放疗对局控和长期生存有获益。研究入组标准是腋下淋巴结阳性的Ⅰ、Ⅱ期乳腺癌及原发肿瘤位于中央和内乳区的患者。所有患者均接受胸壁、锁骨上放疗，如腋淋巴结阳性者联合腋顶区放疗，在此基础上，患者随机分为内乳区放疗与不放疗两组。该研究的主要研究终点为总生存，因此随访10年后，放疗组和对照组的无病生存率分别为53.2%和49.9%，总生存率为62.6%和59.3%，p值均无统计学意义。将此项法国研究和EORTC 22922、MA20研究对比，不难发现研究结果相悖，更值得注意的是同为10年左右的随访期，法国研究的总生存显著低于其他两个研究，可能的原因为研究起始比较早导致全身治疗的差异，但这样的总生存是否会影响到研究结果不得而知。

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丹麦最近发表了关于内乳淋巴结放疗的大型队列研究，有别于以上三个研究，该研究并非随机对照设计，入组病人均为淋巴结阳性的保乳及改良根治术后患者，根据丹麦研究组长期实践沿用的放疗方式，所有患者的放疗范围为乳腺/胸壁，锁骨上/下，腋下Ⅱ/Ⅲ站淋巴结引流区，为避免心脏放疗毒性，右侧病灶患者进行内乳区放疗，采用电子线放疗1-4肋间隙，左侧病灶患者不行IMN放疗。主要研究终点为总生存，共有3377例患者纳入此项研究，在中位随访期8.9年后，IMN放疗组和对照组的总生存率为75.9%和72.2%（p=0.005），在亚组分析中，IMN放疗对原发灶位于中央/内侧区和/或腋下淋巴结大于4枚的患者中的总生存有明显获益。丹麦的研究虽然不是前瞻性随机研究，但符合目前大数据时代的特征，结果提示IMN放疗提高总生存（8年提高3.7%)，并且分析患者构成：低危病人更多，90%肿瘤小于5cm，60% 1-3枚ALN（+），60%肿瘤位于外侧象限，在此基础上推测，对于更高危患者，放疗获益可能更大？

总结

综述以上的研究及其它一些小样本的前瞻性和回顾性研究，对于IMN放疗的决策的制定同样需要考虑患者的复发风险，特别是原发肿瘤位于中央区/内侧区和腋下淋巴结阳性的患者，基于以上大样本的随机研究结果，建议考虑IMN的放疗。