首页 > 文章详情

全反式维甲酸抑制结直肠癌发展

2016年09月05日

编译：Emilyju

来源：肿瘤资讯

全反式维甲酸是机体内维生素A生成的一种化合物。Immunity最近发表一项研究表明，全反式维甲酸在抑制小鼠和人结直肠癌方面发挥关键作用。研究人员发现，结直肠癌小鼠肠道内的全反式维甲酸含量低于正常水平。另外，结直肠癌患者的肠道组织会高表达一种能够降解全反式维甲酸的蛋白。这项研究首次阐述了全反式维甲酸水平和免疫相关炎症以及肠道微生物之间的关系，可能对预防和治疗结直肠癌有重要启示。

斯坦福大学医学院Edgar Engleman博士说：“肠道总是持续受到外源微生物的攻击，因此肠道的免疫系统是非常复杂的。溃疡性结肠炎等炎性肠病与结直肠癌的发生之间有十分明确的关联，全反式维甲酸抑制肠道内炎症的作用也已有多年报道，但是全反式维甲酸是否以及如何直接影响癌症的发生发展尚不清楚。”

全反式维甲酸为多种生长发育过程所必需，但是当暴露在光线下时会迅速降解。这使得对其在机体内含量水平的检测十分困难。斯坦福研究人员与加州大学伯克利分校的同事合作，利用一种定量质谱方法对小鼠肠道组织内的全反式维甲酸含量进行测定。小鼠来自两个模型，一种是只接触一种化学物质在导致肠道炎症，另一种是接触两种化学物质九至十周导致结直肠癌发生。Engleman博士及其同事发现，发生癌症的小鼠肠道内的全反式维甲酸水平明显低于只出现肠道炎症的小鼠。进一步研究显示，癌症动物肠道组织内合成全反式维甲酸的蛋白表达下降，但是降解全反式维甲酸的蛋白水平比炎症动物高四倍之多，这种失衡导致癌症动物肠道组织中的全反式维甲酸水平快速下降。

接下来，研究人员尝试将癌症动物的全反式维甲酸含量提升至正常水平，检测这一操作是否能够抑制疾病进展。Engleman博士说，给动物补充全反式维甲酸或是阻断全反式维甲酸降解酶的活性，均可增加肠道内全反式维甲酸的含量，可有效抑制肿瘤的生长。

研究人员又对溃疡性结肠炎或与溃疡性结肠炎相关的结直肠癌患者的肠道组织储存样品进行了分析。由于是长期储存而非新鲜采集的样品，无法对这些组织中的全反式维甲酸含量进行直接测定。但研究人员对样品中的全反式维甲酸合成酶和降解酶的水平进行了检测。研究人员发现，与小鼠实验结果相似，人结直肠癌组织中的全反式维甲酸降解酶水平高于炎症组织，而全反式维甲酸合成酶水平则低于炎症组织。最重要的是，降解酶水平较高的患者预后较差，其水平与患者的生存期呈负相关。

研究人员还发现，之前未患溃疡性结肠炎的结直肠癌患者中全反式维甲酸降解酶的水平也有所下降，因此怀疑引起全反式维甲酸水平变化的肠道炎症另有诱因。人体本来存在的肠道细菌有时便会引起局部炎症，研究人员推测这些细菌所造成的炎症是造成全反式维甲酸缺乏和癌症发生发展的原因之一。在结直肠癌小鼠模型中，给予小鼠广谱抗生素治疗清除这些细菌，可防止全反式维甲酸代谢的失衡，显著抑制肿瘤的发生。这一点对于人结直肠癌的治疗有重要启示。

进一步研究显示，全反式维甲酸通过激活CD8+ T细胞，增强其肿瘤杀伤作用，抑制或减缓癌症发展。在小鼠体内，全反式维甲酸水平下降会导致CD8+ T细胞的数量减少，抑制其免疫功能，进而促进肿瘤的生长。Engleman博士称：“多项研究已经明确表明，慢性的、“闷烧性”的炎症是多种类型癌症的重要风险因素。我们已经显示全反式维甲酸缺乏在结直肠癌中的重要作用，接下来要鉴定是何种特定的微生物导致了这些变化。希望能够早日将这一发现用于结直肠癌的预防和治疗中。”

责任编辑：Lilith

参考文献：

Normalizing Microbiota-Induced Retinoic Acid Deficiency Stimulates Protective CD8+ T Cell-Mediated Immunity in Colorectal Cancer. Immunity. DOI: http://dx.doi.org/10.1016/j.immuni.2016.08.008