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非小细胞肺癌靶向治疗策略及剂量推荐（NCCN2016v2指南）

2015年12月15日

术后辅助治疗

指南未推荐，不建议临床中使用，仅限于临床试验，对临床试验不感兴趣可直接跳过。

BR19为第一项随机双盲NSCLC术后靶向治疗临床试验，入组患者为IB-IIIA期患者，随机接受吉非替尼和安慰剂治疗。由于同期进行的吉非替尼治疗晚期肺癌的ISEL及SWOG0023研究结果以失败告终，研究被迫提前终止。最终分析结果显示，两组间PFS和OS均无差异。BR19失败原因可能由于实际入组例数较少（计划入组：1050例，实际入组503例：），给药时间短较计划用药时间段，及入组人群为西方人群，而靶向药物的优势人群主要在亚裔人群中。另一项III期RADIANT研究显示厄洛替尼（150mg/d）持续2年与安慰剂比较没有延长NSCLC术后的DFS和OS。亚组分析中，EGFR突变患者厄洛替尼有延长DFS趋势。SELECT研究是一项在EGFR突变的NSCLC患者术后应用厄洛替尼辅助治疗的研究，显示厄洛替尼用于EGFR突变的NSCLC术后辅助是可行的，2年DFS率为（89%）。以上三项临床试验主要针对的是西方人群，对于靶向药物的优势亚裔人群目前可用数据较少，期待CTONG1104结果的公布。

晚期NSCLC一线治疗

肿瘤科的医生们在进行治疗决策前一定要推荐所有非鳞癌患者进行EGFR与ALK基因的检测，此外对于既往无吸烟史、小活检标本、混合组织学类型的鳞癌患者也可考虑进行检测。根据EGFR是否突变及ALK是否融合决定治疗策略。

1.EGFR敏感突变（亚洲突变率50%）：

EGFR突变在一线化疗前发现，应用吉非替尼（250mg/d）厄洛替尼（150mg/d）或阿法替尼（40mg/d剂量来源于LUX-Lung3）证据级别为I级；
EGFR突变在一线化疗时发现，完成化疗计划或停用化疗换用吉非替尼、厄洛替尼、阿法替尼治疗（2A类证据）。阿法替尼在我国未上市，可暂不考虑。

2.ALK阳性（发生率2-7%）：

ALK重排在一线治疗前发现，应用克唑替尼（250mg bidpo 剂量来源于PROFILE1014）；
ALK重排在一线治疗时发现，终止或完成计划的化疗，开始克唑替尼的治疗，证据级别为I级。克唑替尼已经获得CFDA批准，我国临床中可进行应用。

3.贝伐单抗的应用的适应症为：

非鳞癌、最近无咳血史，
PS评分为0-1，
EGFR与ALK阴性，
不推荐单独应用，除非维持治疗。

推荐方案为贝伐单抗（15mg/kg 剂量来源于ECOG 4599，BEYOND）联合化疗，贝伐单抗持续应用直到疾病进展。基于2015年JCO杂志中BEYOND结果，目前我国已批准贝伐单抗用于晚期，转移性或复发性非鳞非小细胞肺癌的一线治疗。

二线治疗

1.EGFR敏感突变：

一线应用吉非替尼、厄洛替尼或阿法替尼治疗进展，无症状的患者，如检测发现T790M突变应用Osimertinib（AZD9291）（80mg，剂量数据来源于NEJM2015）或继续应用吉非替尼、厄洛替尼或阿法替尼。
一线应用吉非替尼、厄洛替尼或阿法替尼治疗进展，发生有症状的脑转移考虑局部治疗和继续应用吉非替尼、厄洛替尼或阿法替尼。进展为全身转移的患者，当转移灶为孤立病灶时，如存在T790M突变应用Osimertinib或考虑局部治疗和继续应用吉非替尼、厄洛替尼或阿法替尼。对于多发转移病灶患者T790M突变应用Osimertinib或考虑含铂双药治疗，阿法替尼联合西妥昔单抗也可作为EGFR-TKI耐药后的一种治疗选择。

2. ALK阳性：

一线应用克唑替尼进展，无症状的患者，可继续应用克唑替尼或换用Ceritinib(750mg/d,数据来源于ASCEND-1)（对于影像学诊断为快速进展的换用Ceritinib）。
一线应用克唑替尼治疗进展，有症状的脑转移患者考虑局部治疗和继续应用ALK抑制剂。进展为全身转移的患者，当转移灶为孤立病灶时考虑局部治疗和ALK抑制剂。对于多发转移病灶可考虑Ceritinib或含铂两药或贝伐单抗联合化疗。2015年12月11日FDA批准了另一个二代ALK抑制剂Alectinib（罗氏）用于治疗Crizotinib治疗转移性ALK+非小细胞肺癌。下版指南更新可能会把此药进行添加。

ALK基因重排与EGFR突变存在相斥现象，也就是当EGFR为阳性时，ALK多为阴性，ALK阳性时，EGFR多为阴性。

3.ALK阴性和EGFR阴性一线化疗进展后如之前未进行免疫治疗

优先应用免疫检测点抑制剂Nivolumab （3mg/kg数据来源与Checkmate017和Checkmate057）证据级别为I类证据和Pembrolizumab （10mg/kg数据来源于KEYNOTE001），应用Pembrolizumb需进行PD-L1检测。

4. ALK阴性和EGFR阴性一线化疗进展后

可应用Ramucirumab（10mg/kg，数据来源于REVEL）＋紫杉醇。

维持治疗

维持治疗主要包括继续维持治疗和换药维持治疗，维持治疗的原则为一线治疗4-6周期后疾病未进展。

继续维持治疗：4-6周期含铂两药化疗＋贝伐单抗后贝伐单抗（15mg/kg）维持或4-6周期贝伐单抗+培美曲塞＋顺铂后贝伐单抗+培美曲塞维持；
换药维持治疗：一线含铂两药化疗后，应用厄洛替尼维持。

针对于NSCLC不同驱动基因靶点的新靶向药物

驱动基因 BRAF V600E突变：Vemurafenib，Dabrafenib，Dabrafenib+Trametinib
MET扩增：克唑替尼（2A）
RET重排：Cabozantinib
ROS1重排：克唑替尼(2A)
HER2突变：曲妥珠单抗，阿法替尼(2B)

注：以上所有靶向药物仅出现在NCCN指南的附表中，未在流程图中推荐。对于多药耐药患者可考虑进行多基因检测，在精准诊断基础上进行精准治疗。

参考文献：2016version2NCCN guideline

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