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S-1 vs 紫杉醇：HER2阴性转移性乳腺癌患者的一线化疗药

2015年11月27日

最近，在Lancet Oncology中报道了一项非盲、非劣效、III期临床试验，以比较在HER2阴性的转移性乳腺癌患者中，口服氟嘧啶S-1（包括喃氟啶、吉美拉西和奥特拉西）是否可以与紫杉烷并列归入一线化疗方案。试验以总体生存期为主要终点，得出结论：S-1应被考虑作为治疗HER2阴性转移性乳腺癌患者一线化疗的新选择。

必须要承认，在试验的设计、执行及结果的可信度方面，这项研究都堪称高质量。预先设定的危险比（HR）非劣效性边界为1.333，与其他非劣效性试验的边界相似。研究有强有力的主要终点——总体生存期，中位随访时间为34.6个月，对于研究的目标人群较为合适。尽管有的患者紫杉醇的剂量及方案并不是欧洲及美国目前制定的标准方案，但与针对相似目标人群的其他试验相比，这项研究的紫杉醇组的总体生存期还是较高的。考虑到S-1组中仅有43%的患者接受了后续紫杉醇的治疗，因此，S-1组的中位总体生存期较高（35个月）的结论是相对可信的。

虽然单看试验结果的确可以得出上述结论，但是在某些方面，我们仍需带着怀疑的态度好好审视，切勿过快全盘接受。

首先，研究者对有的纳入标准及排除标准并未作出具体的解释，比如内分泌治疗耐药的标准就很模糊。内分泌抵抗的定义是患者对内分泌治疗无反应，但是对于“反应”的定义却没有明确给出。在不考虑辅助治疗期间是否会复发的情况下，辅助内分泌治疗期间或完成后的6个月内复发的患者也被认为是内分泌抵抗的患者。而根据大多数的乳腺癌指南，这些患者中有的接受的正是内分泌治疗。

其次，研究纳入了两组不同的患者群体，一组是内分泌抵抗激素受体阳性的乳腺癌患者，另一组是三阴性乳腺癌患者，两组患者在肿瘤生物学、对细胞毒性药物的反应性及总体生存期方面都是不同的。三阴性转移性乳腺癌患者的中位总体生存期约为13个月，但是内分泌抵抗激素受体阳性（HER2阴性）转移性乳腺癌患者的中位总体生存期是前者的两倍多。SELECT BC试验的一项亚组分析也得到了相同的结果，在激素受体阳性的乳腺癌患者中，总体生存期的HR值为0.97（95%CI 0.77-1.22），而在三阴性乳腺癌患者中，总体生存期的HR值为1.29（95%CI 0.88-1.89）。且研究表明，三阴性乳腺癌似乎对有丝分裂抑制剂及破坏DNA的药物特别敏感，一项III期随机临床试验比较了转移性乳腺癌的患者服用微管蛋白抑制剂艾日布林和氟嘧啶希罗达在生存期方面的差异，结果显示，在总体人群中，两组的生存期没有显著性差异，但在三阴性人群中，前组患者的生存期比后组明显升高（中位生存期14.4个月vs 9.4个月）。因此，这一差异带来了新的问题，对于三阴性乳腺癌患者，S-1的非劣效性要达到什么程度才可以外推到目标人群。

此外，伴有广泛肝转移的患者在试验中被排除，但是肝脏广泛受累的定义并未明确。将是否伴有肝转移作为分层因素，可以得到伴肝转移的患者总体生存期的HR值为1.22（95%CI 0.88-1.68），而不伴肝转移的患者则为0.96（95%CI 0.75-1.23）。因此，这项试验的结论对伴肝转移患者的适用性可能仍存在一定问题。

不可否认，尽管存在些许问题，SELECT BC试验仍然为内分泌抵抗激素受体阳性HER2阴性的转移性乳腺癌患者（没有广泛肝转移或危及生命的转移）提供了强有力的证据：可考虑S-1作为这些患者的一线化疗药。

来源： http://dx.doi.org/10.1016/S1470-2045(15)00470-2

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