许多乳腺癌细胞过表达叫做HER2的蛋白，曲妥珠单抗结合这种受体（粉色）
双抗体为基础的药物可成功使一些乳腺癌患者几年内免受乳腺癌之苦。
形容一个药物为革命性的、变革性的、极度成功的之类的褒誉之词常出现在媒体发布会或投资报告里，但现在肿瘤学家们也用这类词汇来描述两种药物，因为它们不只是维持，而是治愈了一些乳腺癌患者。
这两种药物就是曲妥珠单抗和帕妥珠单抗。意大利米兰的圣拉斐尔医院科学研究所的肿瘤学家Luca Gianni介绍说，信号蛋白HER2在20-25%乳腺癌中表达，高水平表达可导致细胞生长和增殖不受控制。几十年来，这种蛋白预示了不良预后，而这两个药物都是以HER2为靶点的抗体类药物。
今天，很多HER2阳性肿瘤患者在手术前都接受两联靶向治疗来消除肿瘤。即便是诊断晚期转移性疾病的患者——曾经被认为是判了即刻执行的死刑——也比从前存活时间长得多。甚至在一些少见的病例，获益持续的时间长得惊人。“我们从来不在转移性疾病中使用‘治愈’这个词，但我的诊所有一个病人达到完全缓解已经13年，”纽约纪念斯隆-凯特琳癌症中心的内科肿瘤学家Shanu Modi说。“我把她当做治愈的患者，只是每3个月来我的诊所来探望一次而已。”
这两个药物就是肿瘤靶向治疗现代模式的最佳范例——给予患者个体化治疗，根据肿瘤的特异性突变进行打击，而不是常规化疗，因为化疗不仅杀死肿瘤细胞，也对机体正常细胞造成伤害。但是，短期治疗后的患者很多将面临着复发。可Modi还是遗憾大部分病人依旧不能得到治愈。临床生产线上的新药物能够改善这些靶向药物的有效性，帮助医生和病人达到更多更长期的疾病缓解，但昂贵的价格可能也会限制这些新一代治疗药物的获得。
活力双联，有效打击
一项3期临床试验证实曲妥珠单抗可以使转移性HER2阳性乳腺癌生存提高20%后，它成为第一个上市的HER2靶向药物。之后的数据表明早期肿瘤切除后，它可以使疾病复发风险降低一半。“这是绝对的胜利，”休斯顿MD安德森癌症中心的外科肿瘤学家Elizabeth Mittendorf说，“我们在肿瘤领域里不经常能看到这样的疗效。”
2012年，CLEOPATRA研究的数据证实曲妥珠单抗联合帕妥珠单抗能够达到更好的疗效。这两个药物都是特异性结合HER2的靶向药物，但是每一种识别蛋白的不同部位，联合的效果（结合常规化疗）导致转移性乳腺癌患者更好的肿瘤反应和预后改善。和单用曲妥珠单抗相比，联合使用延长中位生存超过1年。Modi说，“只要有条件，我们让所有转移性乳腺癌患者都一线使用双联治疗，他们平均会接受3-4年的治疗。”两项进一步的研究中，术前使用曲妥—帕妥联合治疗——即新辅助治疗——能够消除将近一半患者中所有乳腺和淋巴结上的病灶（即病理完全缓解）。
但那并不等同于治愈，这些研究还难以证实这种获益能够持续多久。不过内科医生已经在其他方面看到明显的进步。Mittendorf说她现在能够施行创伤更小的手术，使大部分乳房保持完整，新辅助治疗可以消除淋巴结上的肿瘤生长，而从前淋巴结需要在手术中完全切除。肿瘤学家现在迫切地等待着刚刚结束的APHINITY研究结果，这个研究评价了术后接受联合治疗的患者的生存和复发情况。
其他HER2靶向治疗也已经进入临床，但没有达到这么明显的获益。比如拉帕替尼，通过作用于HER2信号通路延缓肿瘤进展，但毒性较大，而且在一线治疗中没有抗HER2抗体那么有效。因此，拉帕替尼常用于晚期对曲妥珠单抗或帕妥珠单抗获得性耐药的患者。重要的是，拉帕替尼对于控制脑转移灶可能有效，而脑转移是HER2阳性患者常见的疾病威胁。
另一个HER2靶向药物叫做T-DM1，它将化疗药物DM1和曲妥珠单抗连接起来，可降低常规化疗的严重毒性，限制了HER2表达细胞的毒性作用。Modi介绍说，“患者没有脱发，神经病变发生率也极低，我认为使用T-DM1治疗的患者具有更好的生活质量。”做为第一个进入临床的抗体—药物复合物，在复发性HER2阳性乳腺癌患者中，T-DM1比拉帕替尼延长生存达5个月以上。
最近结束的MARIANNE研究探索了是否T-DM1可以替代曲妥珠单抗和化疗而成为一线治疗药物。虽然比常规药物联合具有更小的毒性，T-DM1在延缓疾病进展上有效性没有更高，因此可能依旧是二线治疗选择。Gianni希望这些结果不要阻止临床医生找出更聪明的方法来在方案中将安全性和有效性结合起来。“T-DM1是我们所有问题的答案，现在它被妖魔化，被认为既昂贵又失败，但事实并非如此，”他说。“它只是一个需要更多思考和使用不同方法来应用的药物。”
切断出口，克服耐药
以HER2为靶点的治疗挽救了许多患者的生命，但这还远远不是最终的胜利。很多接受新辅助治疗的患者并未获得完全缓解，虽然肿瘤学家能将转移性病变控制达到几年之久，这也需要多种药物进行很多轮的治疗打击。“反应持续的几率很高，我们也见过经历过5轮，6轮甚至7轮治疗的患者，”马萨诸塞州波士顿的丹娜法伯癌症研究所的肿瘤学家Nancy Lin说。“但是这些疾病大多没法治愈。”
曾经被靶向药物有效控制的HER2阳性乳腺癌获得耐药性的机制还不清楚。Gianni认为部分原因可能在于包含多种种类具有不同突变背景的细胞的肿瘤环境。“如果肿瘤中30%的细胞过表达HER2，就被称作HER2阳性肿瘤，”他说，“但是很多细胞不表达这个靶点。”因此，杀死曲妥珠单抗敏感细胞依旧会留下很大数量不表达HER2的肿瘤细胞。这强调了化疗药物的价值，纽约大学朗格尼医学中心的Francisco Esteva认为这一现象可能也是MARIANNE研究中T-DM1表现不佳的一个原因——“如果瞄准一个靶点，其他克隆就会逃逸。”
但是，法国里昂的Leon Berard中心的内科肿瘤学家Thomas Bachelot不相信这是初始治疗有效后肿瘤复发的唯一机制。“我做过很多活检，组织总是HER2阳性——它们不会失去HER2表达，”他说，并补充道尽管在使用曲妥或帕妥过程中肿瘤复发，他们还是能从药物中获益。如果HER2靶向治疗停止，病人会进展更迅速。这个结果暗示存在其他能够放大或阻碍HER2靶向治疗作用的细胞通路和过程。这些通路可能可做为有用的生物标志物来指导治疗。研究数据揭示存在两类极端反应的不同亚人群——一项新辅助治疗的研究发现接近17%的患者经过靶向治疗而不合并化疗后具有病理完全缓解，说明一些患者可以跳过最具毒性的治疗。另一些肿瘤则还是顽固地没有反应。“大约10%的HER2阳性患者对曲妥珠或帕妥珠单抗都完全不起反应，”Bachelot说。“这就是原发性耐药，我们完全不知道是为什么。”
另一个耐药途径来自于磷酸肌醇3-激酶（PI3K）信号级联的过度激活。初期临床研究表明依维莫司，一个和PI3K信号通路反应的药物，可能增加曲妥珠单抗治疗转移性乳腺癌的有效性。虽然两项3期临床研究证实结果不佳，随后的数据研究发现依维莫司可延缓具有影响PI3K活性突变患者的疾病进展。但是，Modi相信将来的试验应当通过不同手段来研究这一信号通路。“患者使用依维莫司只能得到几个星期的改善，但是毒性却很大，”她说。“应该还有更好针对PI3K的靶向药物。”
她的团队正在评估一个同类药物BYL719，并且在针对HER2的靶向治疗的研究中得到乐观结果。肿瘤细胞依赖于一种叫做热休克蛋白90（HSP90）的分子来调节HER2的产生，Modi和同事们发现HSP90的抑制剂可阻滞HER2依赖性肿瘤细胞的生长。“在我们的2期研究中结合了HSP90抑制剂和赫赛汀，不加入任何化疗药物，仅这两种药物的反应率几乎达到25%。”她的团队正在研究两种不同的HSP90抑制剂，包括一个可用同位素标记的复合物，这样就可以检测肿瘤摄取了多少药物。
大部分乳腺肿瘤表现出对ER和PR的依赖性，大量研究表明这些激素受体影响肿瘤对HER2靶向药物的反应。一项双联药物的新辅助研究表明病理完全缓解率在一般患者中是50%，而激素受体阳性肿瘤是80%。越来越多的数据表明这两个信号通路协同促进生长，说明多种手段共同打击在限制肿瘤逃逸路径上极其必要。
最后，联合高度专一的靶向治疗和更广谱的药物治疗可能是保证覆盖所有类型肿瘤的关键，Gianni说。“我们拥有许多作用机制不同的药物，现在的挑战就是用最佳方式来利用它们。”现在，这些靶向治疗可以使一些患者达到无瘤生存，也给了其他患者更长的生存时间——和思考他们未来的机会。“这完全改变了我办公室里和患者的谈话内容，”Mittendorf说。
靶向治疗，高昂的价格
可延长生存、使医生和患者为之激动的靶向药物价值不菲。例如在英国，一个疗程的T-DM1要花费90,000英镑（约合880,000人民币）。由于费用昂贵，国家卫生与保健研究所拒绝了国家卫生服务（NHS）覆盖。现在，不属于NHS的药物可由一项特殊基金提供支持，但这项基金将在明年春天到期。
由于价格飞升，即便最好的药物也在持久谈判中陷入困境。例如帕妥珠单抗，6月份欧洲医疗机构支持它用于新辅助治疗，但是在各国对价格达成一致意见前始终未用于新辅助治疗。“直到最近，具有明显益处的药物才获批或赔偿，”法国里昂Leon Berard中心的肿瘤学家Thomas Bachelot说。“但是价格确实上升飞快，很多人都要面临艰难的抉择。”
在美国，私人保险逐渐覆盖了这些昂贵药物，但是由于不能全价覆盖，很多患者仍然经济负担沉重。8月份，梅奥诊所超过100名临床医生联名上书，为进行有力的价格改革请愿，表示每个2014年FDA批准的抗肿瘤药物价格都超过120,000美金/每年，而患者常规要负担花费的1/4。意大利米兰圣拉斐尔医院科学研究所的肿瘤学家Luca Gianni说，“我们在扼杀患者的治疗机会，而这绝不应该发生。”
转移瘤，控制致命的侵犯
HER2阳性乳腺癌可转移到脑（左图的绿色十字）；一些患者对靶向治疗反应良好，病灶缩小（右图）
HER2阳性乳腺肿瘤一线治疗成功后，医生和患者可能不久会发现他们又面临着一个更可怕的对手。“HER2阳性转移性肿瘤患者大约一半会发生脑转移，”马萨诸塞州波士顿的丹娜法伯癌症研究所的肿瘤学家Nancy Lin说。部分原因是生物性的，Lin认为“一些肿瘤具有转移到脑的固有倾向”。但是，靶向治疗的巨大成功也是一个因素。转移性乳腺癌患者延长的生存期使得肿瘤有机会形成脑病灶。
现在还不清楚曲妥珠和帕妥珠单抗对脑转移灶是否有效。一些研究者认为脑的血管内皮连接太过紧密，这些大分子很难通过。但法国里昂Leon Berard中心的肿瘤学家Thomas Bachelot认为这个屏障已被肿瘤破坏，可允许药物通过，并指出试验数据表明具有稳定脑转移灶的患者对靶向治疗反应良好。Bachelot 和同事也发现小分子药物拉帕替尼联合化疗可有效控制脑转移，颅内的进展时间和颅外病灶的数据一样好。
放疗也变得更加复杂。临床医生不再把患者送去做损伤较大的全脑照射，而是可以选择性避开健康神经组织，仅照射病灶。之前只有6个月生存时间的患者现在可以存活5年甚至更长。
很多年来，脑转移灶限制了患者的临床试验入组。Lin说，排除脑转移患者是纳入标准的常规规定，导致失去发现可能控制或杀死转移灶药物的机会。这些限制现在症正逐渐被弃用。一些公司正在考虑对具有未经治疗或进展性脑转移灶的患者开放临床试验，这可使得我们对侵袭性肿瘤的战争更加广泛有力。
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