卵巢功能抑制的作用
Tjan-Heijnen教授首先指出：非常年轻的ER阳性早期乳腺癌患者复发风险高、化疗诱导闭经的发生率较低。在国家乳腺和肠道外科辅助治疗方案B30研究中发现，化疗导致的闭经只能改善ER阳性早期乳腺癌患者的总生存，而对ER阴性的患者无此作用。这提示卵巢功能抑制可能在其中起到重要作用。同时一项Meta分析也表明，促黄体生成激素释放激素（LHRH）激动剂能够降低尤其是40岁以下乳腺癌患者的复发风险。
SOFT试验提出的问题是：卵巢功能抑制与他莫西芬联合应用时能否使绝经前激素受体阳性的早期乳腺癌患者受益。
研究共纳入3066名绝经前乳腺癌患者，根据先前是否接受过化疗进行分层，并随机分为：他莫西芬组、他莫西芬+ OFS组、依西美坦（一种芳香化酶抑制剂）+OFS组，进行5年治疗。卵巢去势主要有曲普瑞林药物抑制、手术切除、放射治疗三种。最初分析结果显示，他莫西芬+OFS组的5年无病生存期（DFS）较单用他莫西芬组有提高，但是两组间的差异甚微。
Tjan-Heijnen指出，经过亚组分析发现，先前是否接受过化疗对患者的预后有重要影响。
先前没有接受过化疗的患者有较好的结局，这提示卵巢功能抑制对那些有良好预后的患者获益不大。另一方面，在有较差的肿瘤学特性的患者和接受辅助化疗的患者中，DFS有较大差异，几乎为5%，HR=0.78。SOFT研究者总结道：如果患者有较高的复发风险，应用OFS可以改善预后，肿瘤学特性可以帮助我们找出OFS获益的人群。
另外，患者年龄可能是试验另外一个选择的因素。
我们看到乳腺癌患者的预后与年龄关系密切，即年龄较大的绝经前患者对于OFS只有很小的获益，而对于年龄低于35岁的患者将会有很大获益。在2014年的圣安东尼奥乳腺癌论坛上，SOFT研究者汇报了本试验中最显著的获益是对35岁以下患者在激素治疗的基础上应用OFS，相比于总体平均5%的获益率，这些患者可以达到11%的获益率。
研究终点还是很乐观的，SOFT研究显示：加用OFS对患者的OS和DFS均有显著提高，其最大的获益人群是35岁以下以及有较高复发风险的患者。
芳香化酶抑制剂代替他莫西芬？
TEXT试验是将患者随机分配到依西美坦+卵巢功能抑制组或他莫西芬+卵巢功能抑制组。TEXT和SOFT试验联合分析显示，依西美坦加卵巢功能抑制可以提高患者5年DFS（HR=0.72）。Tjan-Heijnen教授认为，尽管这是一个阳性结果，但还不能确定是否能将这一结果应用到临床决策中。因为患者的OS并没有因使用芳香化酶抑制剂而改善。
与研究者观点不同，我不赞同将此方法应用于临床……
奥地利乳腺癌和结直肠癌研究小组（ABCSG）应用了同样的研究设计，对于绝经前乳腺癌患者应用了唑来膦酸盐加他莫西芬或阿那曲唑，应用阿那曲唑组的患者有较差的OS（HR=1.63）。“所以在没有清楚芳香化酶抑制剂潜在的生物机制之前，我不会给绝经前患者应用AIs。”
ABCSG研究者分析他们的结果时发现，阿那曲唑在超重患者中DFS和OS的有效率低于正常体重患者。而他莫西芬在两体重组患者中未见此差异。ABCSG研究者推测其原因，有可能是在超重患者中AIs抑制雌激素的作用不完全。“这种推测符合逻辑，但还必须经过进一步验证”Tjan-Heijnen说到。
与ABCSG相似的是英国的一项研究，该研究发现，化疗导致闭经的年轻乳腺癌患者体内雌二醇的血液浓度一直高于60岁以上患者。Tjan-Heijnen教授说到，“或许我们不能想当然用年龄较大的绝经后患者的结果推断年轻的未绝经患者，至少在乳腺癌中是这样。”
对一些化疗诱导的闭经患者，AIs可能促进卵巢功能的恢复
“我建议，对于化疗诱导的闭经患者，除非规律检查体内雌激素水平，否则不要给予AIs，”Tjan-Heijnen教授团队的一项研究发现（未发表），由化疗导致闭经的乳腺癌患者，体内的卵泡刺激素（FSH）水平是升高的。他莫西芬组患者最初的FSH水平是最高的，但是一年以后就下降了；而对于AIs组的患者，FSH水平则持续升高。Tjan-Heijnen教授评论到，对于一些患者，升高的FSH可能会刺激卵巢并使卵巢功能恢复，这一点需要引起我们的注意。
AIs作为绝经前乳腺癌患者辅助内分泌治疗的作用还不是很明确，AIs可能会促使化疗导致的一些闭经患者卵巢功能恢复，所以我不推荐此疗法，即使应用也务必谨慎。
内分泌治疗的副作用
在SOFT和TEXT试验中，他莫西芬可导致患者潮热、夜汗增多，AIs可致患者性功能障碍和骨关节疼痛。甚至是5年以后，许多患者的这些副作用还未消失。
由于药物的副作用，16%的AI+OFS患者以及11%的他莫西芬+OFS患者过早地停止了治疗， Tjan-Heijnen建议，“尽管药物的临床毒性不容忽视，但在绝经后患者中，应用AIs及他莫西芬毒性的发生率还是较低的，我认为我们应该通过生活方式干预或其他应对策略来改善这些症状。”
最近的一项Meta分析显示，相当多的早期乳腺癌患者经过5年的激素治疗会发生骨折（AIs是8.2%，他莫西芬是5.5%），“所以我们需要寻找能降低骨折发生率的方法”，Tjan-Heijnen说到。
在ABCSG试验中，在开始时，患者被随机地分配到唑来膦酸组和非唑来膦酸组。没有应用唑来膦酸的患者，骨丢失率是显著的，而且只有部分患者在完成治疗后2年内能够恢复。应用唑来膦酸组患者，没有发生骨质丢失，甚至在治疗过程中骨密度还得到了提升。“或许这些数据不足以支持临床常规应用唑来膦酸，但是我认为这些新的研究结果可以为患者应用唑来膦酸或其他双磷酸盐提供支持。
根据另外一项Meta分析，治疗开始时已绝经的患者（包括治疗初始已绝经和应用LHRH激动剂绝经的患者），辅助应用双磷酸盐能够降低2%的骨复发和2%的乳腺癌死亡率。”
推荐
Tjan-Heijnen教授推荐，他莫西芬或OFS是绝经前激素受体阳性乳腺癌患者的标准治疗方案，单一治疗模式（他莫西芬或OFS）对一些患者也许是一个最佳的选择，需根据患者年龄、预后评估、对药物的耐受性综合评定。对高危患者，应该考虑10年的长时间他莫西芬疗法。
AI加OFS对绝经前乳腺癌患者的价值还不是很清楚。对于无法耐受内分泌治疗副作用的患者也可以考虑支持疗法，这在日常护理中非常重要。另外对于绝经前OFS的患者加用双磷酸盐可以减少骨质丢失以及改善乳腺癌患者的预后。
来源：医脉通
参考文献：http://www.medscape.com/viewarticle/854502#vp_1
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