菠萝说"
从本期开始，大家会在健康君这里看到一个全新的系列：”绝症"不绝望。文章作者Tom Marsilje博士是菠萝的同事，翻译由一批优秀中国科学家义务完成。
Tom是一名卓越的化学家，他亲手合成的新型抗癌药物已经上市，正在拯救无数肺癌患者的生命。但命运和他开了一个巨大的玩笑，他自己最近被诊断为直肠癌晚期。得知自己的病情以后，Tom选择了乐观和客观。在积极寻求并配合治疗的同时，他开始用博客的方式，记录一个同时拥有科学家和病人双重身份的人，是如何科学地面对这种顽固疾病的。
在博客里，有他自己心理的变化，有寻求最新临床试验的经历，有对各种最新疗法背后科学的分析，也有其他病友的故事。特别难能可贵的是，他的文字有极高的科学性，又不乏风趣幽默，读的时候很难想象作者是一位正在和晚期癌症斗争的病人。希望他的经历能给国内的病人带来参考和正能量，希望Tom能早日痊愈。
今天推送的第一篇文章是他最受读者欢迎的文章之一，大家将会看到新型免疫疗法是如何改变直肠癌病人的命运，并见到两位鲜活的例子。

图： Tom给菠萝讲解抗癌药物合成
文| Tom Marsilje
翻译| 刘宏 蒋松春 贺晓晖 范艺 黄志红
Tom博客地址| http://adventuresinlivingterminallyoptimistic.com/
今天我要先介绍一下目前最热门的癌症免疫疗法，然后再讲述两名结直肠癌病友参加临床免疫治疗的成功案例。我对这种新疗法的前景充满希望和信心! 衷心希望这篇文章能给结直肠癌患者以及从事肿瘤研究的同仁都带来正能量。
请您一定坚持读完, 并分享给您认识的每一位结直肠癌患者。
昨天，在我的专栏“目前无法治愈的科学家”里，我发表了一篇题为《释放高MSI结直肠癌患者的PD-1制动器》的文章, 在那里我用通俗易懂的方式介绍了结直肠癌患者检测MSI (Microsatellite status)水平的重要性。（注：这篇文章将在未来刊登）
我要再次强调的是，MSI检测对结直肠癌患者可以说是生死攸关的！患者应该尽快测试你的MSI水平！医生完全可以通过已存档的组织样本进行这个检测。今天的博客将深入讨论这个话题。
什么是PD-1信号通路？
PD-1信号通路是一种人体自身保护系统， 它可以阻止人体受自身免疫性疾病的攻击。在癌症患者体内，肿瘤有时会”劫持”该系统为它服务以便逃避免疫攻击。 PD-(L)1 抑制剂可以抵制PD-1信号通路所产生的“免疫制动”，从而让人体自身免疫系统发挥作用去攻击体内的肿瘤！
简而言之：初步临床试验显示，MSI水平是一个非常好的“生物标记物”，可以用它来预测当今最热门的免疫疗法（即PD-(L)1 抑制剂）最可能在哪些结直肠癌患者中产生疗效。
2015年美国临床肿瘤学会年会（ASCO）和权威的新英格兰医学杂志都报道了使用PD1抑制剂Keytruda的初步临床试验数据。在参加试验的10个“高MSI水平” 结直肠癌患者中, 9人的病情得到控制（4人肿瘤缩小至少30％, 5人病情稳定长达3个月以上）。尽管病人样本数目非常小，这样的结果依然是一个天大的福音，尤其针对我们这些终日直面死神的晚期患者，因为我们已经没有时间等待大规模的临床结果了！这并非一个医学观点（我并不是医生），但这是我作为一个四期患者的个人看法。

Dung Le et al. ASCO-2015. Used with permission for non-profit, non-promotional educational purposes. 美国临床肿瘤学会2015年会版权许可.
（注：本图叫Kaplan Meier存活曲线图，绿线代表的MSI阳性病人在PD1抑制剂治疗下存活时间明显增加。）
单一使用PD-(L)1 抑制剂对高MSI（Microsatellite Instable-high; 错配修复缺陷型）的结直肠癌患者疗效很好；而对MSS(Microsatellite Stable; 错配修复无缺陷型) 的结肠癌患者则不然。尽管目前这一结果只基于很小规模的临床试验，然而这与之前医学研究的推断完全吻合: 高MSI的肿瘤通常都有更多的基因突变，这常会引起免疫系统的注意，导致大量免疫细胞围绕在肿瘤周围，从而给消灭肿瘤带来良机。
我们现在正热切地等待着PD-(L)1抑制剂在高MSI水平结直肠癌患者群中的大规模临床试验结果，如果能够证实小规模临床试验的结果, 这将是近几十年来针对这一类疾病治疗所取得的最大飞跃！
因此，如果读者你也是一位结直肠癌患者，并且还不知道你的MSI水平，作为病友，我建议你拿上发表在新英格兰医学杂志的论文，去和你的医生商议, 尽快测试你的MSI水平！目前美国胃肠病协会建议所有结肠癌患者筛查Lynch综合征, 这是一个和MSI水平测试交叉重叠的检测。遗传性Lynch综合征和约10-15% “单发性” 结直肠癌患者都是高MSI水平。
目前还有多种PD-(L)1 抑制剂临床试验正在进行当中，这些临床试验都对“高MSI”结直肠癌患者开放, 包括单一疗法以及多种药物组合的鸡尾酒式疗法。如果你是MSI水平偏高的结直肠癌患者，Cancer Research Institute’s Immunotherapy Trial Finder 是非常好的信息资源，请查询这些临床试验的机会，并与你的医生商量能否参加。
接下来，我想介绍两位目前正在接受PD-(L)1抑制剂临床试验的高MSI水平患者的故事，希望能鼓舞更多的癌症病友，以及正致力于新一代癌症免疫疗法研究的同仁。我本人既是癌症患者又是从事抗癌治疗的研究者, 正所谓“脚踏两只船”，我总是希望我的博客能把二者联结到一起，彼此鼓舞，相互启发！
重要免责声明
在介绍个案之前，我必须说明，即便是高MSI水平结直肠癌患者，PD-1通路抑制剂也不是100%有效，且这一治疗可能有严重毒副作用。
因此，虽然PD-1抑制剂在Leta和Stephen身上的疗效和安全性喜人，但这并不保证他们的经历会在其他病人身上重复。这是医学研究（特别是实验性药物研究）无法回避的现实！所有患者的疗效、毒副反应均不同。请牢记，这都是令人鼓舞的亲身经历……
Leta Withers－－－找回从前的生活
Leta是一位幸福的妻子并且还是三个男孩的母亲，他们分别是9岁，13岁和16岁；当她第一次感受到结直肠癌症状的时候，年仅四十六岁。作为一个未满五十岁的病人，她的这些症状被错误地归结于其它病因，直到她坚持要求做了结肠镜检查——尽管她被告知，因为太年轻，保险公司不承担结肠镜检查的费用，Leta还是坚持要求做了，因为她刚好认识两位不满四十五岁就被确诊为结直肠癌的朋友。每当Leta看到必须要抓住的机会时，她决不会轻易退缩。
检查发现她的右侧结肠上有鸡蛋大小的肿瘤，二十三个淋巴结中有十一个为肿瘤阳性，因此她被诊断为三期(3C)癌症病人。历进了四个月痛苦的鸡尾酒式化疗(XELOX/CAPOX), 扫描结果显示肿瘤消失了。但在仅仅三个月之后，她的肺，胸淋巴，卵巢和腹膜又发现了肿瘤。至此她被定为无法治愈的四期绝症病人——或者我个人更喜欢称她为目前暂时无法治愈的病人...
她陷入极度恐惧，因为她明白作为一个无药可救的四期癌症患者，这一切意味什么。她飞到安德森医疗中心(MD Anderson)去寻求其他医生的意见。正是在那里她首次听到了高MSI以及PD-(L)1抑制剂临床试验对这类患者的良好效果。结直肠癌症病患中大约10-15%的人是高MSI，幸运的是，Leta正是其中之一。
正当在考虑是否接受使用两个检验点组合免疫疗法PD-1信号通路抑制剂Opdivo (nivolumab)和CTLA-4抑制剂Yervoy (ipilimumb)临床试验的同时，她刚刚开始进行FOLFIRI和Avastin (bevacizumab)组成的第二轮细胞毒性鸡尾酒式化疗。虽然药物对她的肿瘤起了作用，但也常常让她饱受化疗毒性带来的痛苦。
鉴于这样的生活质量，加上对检验点抑制剂免疫疗法和高MSI结直肠癌症的进一步了解，Leta决定试试这项临床试验。抱着一线希望，她在几个月中不断地打电话，终于得到了机会。时日不多, 她不再考虑是否继续化疗，毅然决定去参加免疫疗法的临床试验。
在Leta签完相关文件的几天之后，试验就开始了。Leta说: “这跟我那难以忍受的化疗一点儿都不一样。远离化疗的感觉棒极了。不再恶心，没有疼痛，无疲劳感！我饿了，感觉像我自己了！仅过了第一个疗程，我就可以喝点葡萄酒和吃奶酪了，然后还能逛街去。这跟以前的化疗相比简直是天壤之别！" 她唯一经历的副作用是肝酶升高。至今她又做了三次扫描，所有病灶都呈现萎缩或稳定的状态。
最后用Leta的话结束她的故事：“这种药的功劳不仅仅在于给我良好的扫描结果，更主要的是找回了令人惊喜的生活质量。我感觉回到了过去的自己。我没觉着得病，没有了痛苦不堪的日子。我觉得自己抽到一张高MSI的幸运卡，让我有机会接受这类临床试验。”
Leta在查阅试验信息资料。

临床试验中的Leta感觉好极了。

Stephen Estrada－－－重启年轻的人生
Stephen在28岁时不幸被诊断为四期结直肠癌，年轻的他那时侯刚走出校园，正满心期待着开始职业生涯。人生仿佛一切顺遂，直到他的胃肠道出现了不容忽视的症状。起初，由于太年轻，即便已经进了两次急诊室，这些症状也没引起他的重视。值得庆幸的是，这些症状引起了他家庭医生的注意，经检查发现了他结肠里的肿瘤。然而不幸的是，此时结肠癌已经转移到了他的肠系膜。
Stephen做了手术，然后又是6个月艰难的FOLFOX 鸡尾酒式化疗。 就这样，年轻的他体重骤降到110磅, 任何人看到他都知道他病得不轻。医生尝试着用放疗去除掉他体内残留的肿瘤，结果也是徒劳无功。就这样，在Stephen还不满30岁的时候就被判为无法治愈的四期病人。
Stephen随后被转移到科罗拉多大学癌症中心。如其他年轻患者一样，基因检测显示，Stephen有Lynch综合征，而且他的MSI水平也很高。而这个时候，免疫疗法（PD-(L)1抑制剂）在四期结直肠癌患者一期临床试验刚好出来，并且效果不错。正好Stephen现在的肿瘤医生很了解这些情况，于是，他建议Stephen 参加PD -L1抑制剂MPDL3280a（atezolizumab）+ Avastin(bevacizumab) 的一期临床试验.
Stephen说：“当我接受第一次输液（免疫疗法）的时候，我背部痛了大约两天，但是等到我背部的剧痛消失以后，我惊奇的发现，以前由于肿瘤引起的疼痛似乎也在逐渐消失。等我第二次接受同样的输液免疫治疗的时候，我开始发烧到40oC，还在医院里住了五天。奇怪的是……我从来没有感到恶心, 只是发烧。后来接二连三的测试也没有发现任何病毒或者细菌感染，什么事也没有。而发烧也是因为我的免疫系统被MPDL3280A激活，并且开始识别并攻击我体内的癌细胞。”在临床试验过程中的三次扫描也显示，Stephen的肿瘤在初步萎缩后，一直维持在稳定状况。
用Stephen自己的话来总结： “除了我的病情得到控制以外，最好的事情是我能感受到我要的生活状态。我体重已经增加了大约40磅，我可以每周五天去健身房，而且我现在快要回去工作了。如果不是这个药，我现在一定还是病弱不堪，又或许早就不在了。”
对比化疗期间与目前在PD-L1免疫治疗期间的Stephen。

最近神采飞扬的Stephen与一群朋友在开展结直肠癌患者的宣传倡导活动。

写在最后
感谢Leta和Stephen让我分享他们的故事！临床试验参与者是令人敬佩的勇者。这些英雄们以他们令人难以置信的勇气，不计成败，拿自己的身体甚至生命测试新药的安全性及有效性, 用来帮助指导未来其他结直肠癌患者的治疗！
Leta和Stephen的故事告诉我们，目前席卷癌症领域的免疫疗法具有划时代的意义，不仅是给他们带来新的希望，更是给癌症治疗方案带来了变革。作为一名科学家，同时又是四期结直肠癌患者，我很惊喜能看到这一变革的到来。但是我也很清楚，这中间还有很多工作要做。即使目前对免疫疗法回应率最高的癌症（如黑色素瘤），也还是对许多患者没有疗效。尽管一部分患者表现出非常持久的疗效，但大多数则不然。免疫治疗药物对有些肿瘤类型（如我所患的MSS生物标记物高的结直肠癌）目前仍没有疗效。正是由于这些原因，研究正在以白热化的速度进行。目标是 “提高回应率”（即提高有效患者的比例），以及“提高疗效的持久性”（最终目标=“永远”，即治愈！）。
科学研究总是充满了惊奇，有好也有坏，这也是所有“第一次“尝试时在所难免的规律。我可以肯定的是，药效的回应率和持久性将会不断提高——我们不太确定的是何时才能实现，如何才能实现。
我再次呼吁所有的结直肠癌患者和自己的医生讨论进行MSI水平的测试。我坚信Leta和Stephen的个案，只是冰山之一角, 预示着癌症免疫疗法的广阔前景必将令人类叹为观止。
你，准备好了吗？
来源：Tom Marsilje 健康不是闹着玩儿
参考文献
1 http://blog.dana-farber.org/insight/2015/05/the-science-of-pd-1-and-immunotherapy/
2 http://fightcolorectalcancer.org/research-treatment/currently-incurable-scientist/releasing-the-pd-1-brakes-in-msi-high-crc-patients
3 http://www.henryford.com/body.cfm?id=48420
4 http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24780173
5 https://en.wikipedia.org/wiki/Cancer_biomarkers#Prognosis_and_treatment_predictions
6 http://blog.dana-farber.org/insight/2015/05/the-science-of-pd-1-and-immunotherapy/
7 https://en.wikipedia.org/wiki/Pembrolizumab
8 http://meetinglibrary.asco.org/content/143531-156
9 http://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa1500596
10 http://www.gastro.org/press_releases/2015/9/9/aga-recommends-all-patients-with-colorectal-cancer-get-tested-for-lynch-syndrome
11 http://www.henryford.com/body.cfm?id=48420
12 http://ghr.nlm.nih.gov/condition/lynch-syndrome
13 http://www.cancerresearch.org/cancer-immunotherapy/clinical-trial-finder
14 https://en.wikipedia.org/wiki/CAPOX
15 http://www.mdanderson.org/
16 https://en.wikipedia.org/wiki/Nivolumab
17 http://www.onclive.com/publications/contemporary-oncology/2014/February-2014/Immune-Checkpoint-Blockade-in-Cancer-Inhibiting-CTLA-4-and-PD-1PD-L1-With-Monoclonal-Antibodies
18 https://en.wikipedia.org/wiki/FOLFIRI
19 https://en.wikipedia.org/wiki/Bevacizumab
20 https://en.wikipedia.org/wiki/FOLFOX
21 https://en.wikipedia.org/wiki/Atezolizumab
苏公网安备32059002004080号
