编译：Riesling
来源：肿瘤资讯
研究背景
在精准医学时代，肺癌的治疗强调实时动态活检，根据患者的基因状态进行治疗选择。然而，对于驱动基因野生型的晚期非小细胞肺癌（NSCLC）患者在标准治疗失败后，是否有必要进行实时的基因检测来指导后续治疗，答案未知。
研究目的
BATTLE-2研究（A Biomarker-Integrated Targeted Therapy Study in Previously Treated Patients With Advanced Non-Small Cell Lung Cancer）旨在探索在晚期患者初治时进行穿刺活检，治疗过程中实时进行分子标志物分析，基于基因状态来选择后续靶向治疗（单用或联合用药）的策略是否可行？同时，评估在KRAS突变型肺癌中，靶向治疗的疗效。
入组条件：
1. 晚期NSCLC，基线时进行过穿刺活检；2. 既往一线或以上治疗失败后；3. ECOG PS评分0-2分；4. EGFR、ALK野生型；
研究设计：
图1. BATTLE-2研究设计
如上图所示，在进行了肿瘤标志物评估后，患者随机分配到以下4个治疗组：
1. erlotinib 150 mg／d；2. erlotinib 150 mg／d＋AKT抑制剂MK-2206 135 mg／w；3. MEK抑制剂AZD6244 100 mg／d＋AKT抑制剂MK-2206 135 mg／w；4. sorafenib 400 mg，bid.
既往接受过erlotinib的患者随机分配到队列2，3或4；分层因素：KRAS突变状态；每8周进行一次疗效评价。
主要研究终点：8周的疾病控制率（DCR：CR，PR，SD）。
探索性分析
所有的患者同时保留石蜡标本和新鲜冰冻组织，除了进行常规驱动基因测序外（EGFR、ALK、KRAS），有足够组织的标本的患者同时进行mRNA表达水平分析，包括上皮间质转化（EMT）谱。计划探索性分析患者治疗疗效和基因突变表达谱的关系。
主要结果
1. 研究共入组200例患者，适应性随机分配接受erlotinib（n＝22）、erlotinib＋MK-2206（n＝42）、MK-2206＋AZD6244（n＝75）、sorafenib（n＝61）。
2. 入组患者的基本特征：中位年龄61岁（Range：26-82）；女性53%；85%的患者ECOG PS评分0-1分；非吸烟者22%，既往吸烟者63%，现行吸烟者16%；腺癌73.5％，鳞癌17.5%。其中，54例（27%）KRAS突变患者，75例（38%）既往接受过EGFR-TKI治疗；中位既往治疗线数3。
3. 在186例可以进行疗效评价的患者中，整体的8周DCR率为48%，中位PFS为2个月（95%CI，1.9-2.8m），1年OS率为28%. 无CR患者，6例PR患者（队列3和4分别占3例）。各队列的8周DCR率分别为32%（A1），50%（A2），53%（A3），46%（A4）；DCR率比较无统计学差异。
表1. 患者的客观疗效
4. 多因素分析提示，仅患者PS评分和DCR率相关，PS 0分，1分和2分的患者，其8周DCR率分别为77%，47%和36%（P＝0.03）。
5. 4个队列的mPFS基本接近，分别为1.8m（A1），2.5m（A2），2.2m（A3），2.1m（A4）；差异无统计学意义。各组OS比较亦无统计学差异，mOS分别为7.6m（A1），8.2m（A2），6.4m（A3），5.5m（A4）；差异无统计学意义（P＝0.46）。生存曲线如下图2所示。多因素分析，未发现与PFS相关的因素，仅患者PS状态与OS相关。
图2.整体人群的PFS（左）和OS（右）比较
6. 54例KRAS突变患者，52例可以进行疗效评价，患者的KARS突变状态与8周DCR率无相关性。进一步比较KRAS突变和野生型患者的PFS和OS：在KRAS野生型患者，包含erlotinib vs 不包含erlotinib的方案，PFS无差异（P＝0.13）；但接受包含erlotinib方案的患者，OS有获益（HR, 0.66; 95% CI, 0.45- 0.97; P = 0.03）。在KRAS突变型患者，不接受erlotinib治疗的患者，PFS显著优于接受erlotinib治疗的患者（HR, 1.95; 95% CI, 1.00-3.77; P =0.04）;而两组患者OS无差异(HR, 0.26; 95% CI, 0.65-2.46; P = 0.50)。生存曲线比较如下图。在队列1（erlotinib单药），KRAS突变的患者OS显著劣于KRAS野生型患者（mOS，5.5m vs 11.1m，P＝0.02），其他队列中，未发现KRAS突变状态影响患者的OS。
图3. 亚组分析：1. KRAS野生患者（PFS，含erlotinib vs 不含）；2. KRAS突变患者（PFS，含erlotinib vs 不含）；3. KRAS野生患者（OS，含erlotinib vs 不含）；4. KRAS突变患者（OS，含erlotinib vs 不含）。
7. EMT谱与患者疗效的关系：根据患者miRNA水平的EMT检测将其分为间充质型（EMT score＝0; n = 68）和上皮型（EMT score<0; n = 73）。8周的DCR率与患者的EMT score无显著相关性（P＝0.72）。PFS对比，间充质型和上皮型患者亦无统计学差异，如下图4（左）；单独分析队列3发现，间充质型患者接受MEK抑制剂治疗后，PFS更长（P＝0.04）。OS分析发现，间充质型患者OS更长（P＝0.02），如下图4（右）。
图4. EMT类型与患者疗效：1. PFS对比，间充质型vs上皮型；2. OS对比，间充质型vs上皮型。
结论
BATTLE-2研究证实了对于多线治疗后的晚期NSCLC患者，强制性进行活检，并基于其生物标志物，适应性的随机分配接受后续治疗的这一随机临床试验模式是可行的。该研究结果主要说明以下几点：
1.8周的DCR率与患者KRAS突变状态无关；
2.KRAS野生型患者，接受含有erlotinib的治疗方案，OS更长；
3.KRAS突变型患者，接受不含erlotinib的治疗方案，PFS更长；同时接受MEK抑制剂联合AKT抑制剂治疗，患者的8周DCR率更高。
4.EMT型患者OS更长（主要体现在接受sorafenib治疗的患者和KRAS阳性的患者）。
点评
随着基因测序技术的发展，越来越强调在常见驱动基因野生型的患者中进行二代测序，以其发现潜在的驱动基因。虽然，该试验的研究结果，不尽理想，但BATTLE-2研究的模式，开启了通过实时的生物标志物检测来指导临床治疗的先河，尤其是在多线治疗失败后的患者，这无疑是精准治疗的最佳体现。
此外，我们也看到，KRAS突变仍然是一根非常难啃的骨头。昨天刚刚公布的研究消息，III期临床研究SELECT-1失败（KRAS突变型NSCLC二线治疗：MEK抑制剂selumetinib联合多西他赛对比单用多西他赛），这一药物在II期临床中取得了不错的成绩，但是III期研究以失败告终确实让人伤心，无疑给针对KRAS的靶向研究破了一盆冷水。
晚期NSCLC肺癌，多数仍然是驱动基因野生型的患者（东亚人群稍有优势，EGFR突变率较高），对于这类患者，含铂双药化疗仍然是治疗的主力军，期望免疫治疗能真正改善这类患者的生存。
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责任编辑：Lilith
参考文献：
The BATTLE-2 Study: A Biomarker-Integrated Targeted Therapy Study in Previously Treated Patients With Advanced Non–Small-Cell Lung Cancer.
Published online before print August 1, 2016, doi: 10.1200/JCO.2015.66.0084
JCO August 1, 2016 JCO660084
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