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ASCO暂行意见更新：扩展转移性结直肠癌RAS基因检测范围

2015年10月14日

意见更新来源：

在上一个PCO指导意见的基础上，综合了11个系统回顾，2个回顾性研究以及2个基于系统回顾的医疗技术评估的信息，这些信息评估了转移性结直肠癌患者突变的情况，并研究了突变与EGFR抑制剂反应的相关性，研究对象包括没有检测到突变的患者，以及在额外的KRAS以及NRAS基因中检测到突变的患者。

近期关于转移性结直肠癌（mCRC）临床2期和3期研究结果表明，含有RAS基因（包括KRAS和NRAS）的外显子2（位点12及13）和外显子3（位点59和61）以及外显子4（位点117和146）突变的患者从EGFR单克隆抗体中获益的可能性很小，无论单独使用还是联合化疗使用。

暂行指导意见如下：

所有有可能使用EGFR抑制剂的mCRC患者都需要完成临床实验室更新修正（Clinical Laboratory Improvement Amendments）的基因突变检测，包括：KRAS基因突变，以及RAS基因外显子2（位点12及13）和外显子3（位点59和61）以及外显子4（位点117和146）。目前的证据表明，EGFR单克隆抑制剂（目前包括西妥昔单抗及帕尼单抗Panitumumab）只适用于上述所有突变均阴性的情况。

有什么不同？

旧指导推荐检测KRAS外显子2上12和13位点的突变，而新指南更新：在开始西妥昔单抗或者帕尼单抗之前，除了要检测KRAS外显子2上12和13位点的突变，mCRC患者的突变检测还需要增加以下突变位点的检测：

KRAS外显子3（位点59和61）和外显子4（位点117和146）

NRAS 外显子2（位点12和13）、外显子3（位点59和61）以及外显子4（位点117和146）

文献回顾

指南在2016年二季度将会更新所有消化道肿瘤基因检测的正式指南。截止目前，13篇关于KRAS基因的文献以及2篇NRAS的文献都一致地表明：转移性结直肠癌患者（mCRC）若携带RAS突变则不能从EGFR抑制剂中获益，新增的突变位点和原指南中推荐检测的突变位点携带者对于anti-EGFR药物的反应相似，不过值得注意的是，新增的这些突变位点占所有mCRC患者的一小部分。

对于NRAS，我们目前没有系统回顾，因为NRAS突变仅占mCRC患者的2%左右，目前有2篇文献支持进行NRAS基因突变的检测，第一篇是PRIME研究（Panitumumab Randomized Trial in Combination With Chemotherapy for mCRC to Determine Efficacy）的回顾性研究，研究者将KRAS第2外显子（12和13位点）扩展至KRAS和NRAS这两个基因的外显子2（位点12和13）、外显子3（位点59和61）以及外显子4（位点117和146），从这个研究可以看到，携带有RAS突变的患者用FOLFOX4+Panitumumab的生存率反而劣于FOLFOX4化疗（PFS 7.3m vs 8.8m p=0.02，OS 15.5m vs 19.3m p不显著）。第二个研究则是CRYSTAL研究（Cetuximab Combined With Irinotecan in First-Line Therapy for Metastatic Colorectal Cancer）的再分析，研究者也将基因检测范围扩展至上述范围（但未检测RAS 外显子3的59位点），研究结果显示：尽管未检测RAS外显子3的59位点，携带其他突变位点的患者不能在FOLFIRI基础上添加西妥昔单抗获益更多：PFS 7.4m vs 7.5m，OS 16.4m vs 17.7m，P值均不显著。与此形成鲜明对比的是，未携带上述任何突变的患者则能够从帕尼单抗或者西妥昔单抗中获益。

参考文献

Extended RAS Gene Mutation Testing in Metastatic Colorectal Carcinoma to Predict Response to Anti-Epidermal Growth Factor Receptor Monoclonal Antibody Therapy: American Society of Clinical Oncology Provisional Clinical Opinion Update. JCO. Oct 2015.

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