张力教授，中国医学科学院北京协和医学院呼吸科主任医师，硕士生导师。中华医学会肺癌学组成员、中国交叉科学学会委员、国际呼吸杂志第六届编辑委员会委员和中国肺癌联盟成员北京分联盟副主席、《计算生命科学杂志 》（英文）副主编。长期从事肺癌研究与治疗工作，发表研究论文40余篇。
肿瘤资讯： 张力教授，您好！非常感谢您在百忙之中抽空接受《肿瘤资讯》的采访。目前肺癌已经成为我国十大常见肿瘤里的头号杀手，作为肺癌领域的专家，您能谈谈这背后的深层原因吗？
张力教授：国内肺癌发病率越来越高的原因有一下几点：①人口的老龄化加剧，截止到2011年，我国65岁及以上的老人已达1.23亿，人口老龄化率达9.13%，同时老龄化区域也在扩大［1，2］（见下图）；
②国内吸烟人数增加，而烟草的烟雾中包含60种促进肺癌发生、发展的致癌物，这些物质将导致细胞DNA的损伤，细胞生长调节的消失，最终导致肿瘤的发生［3,4］。相关研究指出在小细胞肺癌中抽烟也是其主要的风险因素，并导致了80%-90%的肺癌人群的死亡［5］。
③国内越来越严重的大气污染，也是肺癌发病率增加的一大原因。研究表明处于大气污染地区的女性，其患肺癌的比例升高［6］,此外，2014年WHO的调查报告也指出大气污染可能造成370万人口的过早死亡［7］。
肿瘤资讯： 虽然小细胞肺癌（SCLC）的发病率约仅为15-20%，但考虑到中国庞大的人口基数，每年新增的小细胞肺癌患者人数不可忽视。SCLC恶性程度较高、生物学行为恶劣，治疗方案一直是困扰临床医生的难点之一。您能分析一下SCLC预后不尽如人意的原因吗？
张力教授：从2011年全球统计的数据来看，SCLC每年新发男性患者约为20万，女性约为10万，其5年生存率不足20%。虽然从整体来讲，SCLC的发病率没有肺腺癌、鳞癌高，但是我们应该看到肺癌发病人数上升的趋势：目前肺腺癌的发病率已经超过了肺鳞癌，肺鳞癌的发病率开始下降，而SCLC发病率依然保持于15-20%，表明我们仍然应当重视SCLC的治疗。
SCLC的预后较差的原因，可能有以下几点：1.手术机会少：SCLC的细胞生长较快，因此一般发现时已经分期较晚，失去手术机会；SCLC多为中心性生长，容易侵犯主干支气管和血管，手术难度大，机会少；SCLC的生物学特性决定了即使手术后，也容易发生局部复发和远处转移，手术效果不佳。2.SCLC的分子生物学特性还没有被完全揭示，目前尚无有效的靶向药物。3.传统化疗对SCLC的治疗呈两极分化。一部分病人可以获得长期生存，而另一部分病人在短期之内往往会出现进展。4.放疗的局限性。多数SCLC对放疗敏感，但放疗为局部治疗，对于广泛期SCLC无法取得根治的效果。5.免疫治疗方兴未艾。今年ASCO上公布的几项关于SCLC免疫检验点抑制剂的临床试验，令人眼前一亮，但是临床试验真正广泛应用于临床还需要一段时间。
肿瘤资讯： SCLC患者生存时间短、复发率高是治疗过程中的一大难题，在此我们想听听您谈一下对SCLC的规范治疗和复发后的治疗选择的一些看法？
张力教授：SCLC规范化治疗非常有必要，经过规范化的治疗，广泛期的SCLC可以获得约10%的5年生存率，局限期的SCLC这一数值约为20%。
根据最新NCCN的指南，对于一般情况尚可，如果病变局限一侧胸腔没有纵隔淋巴结转移((T1-2N0)I期SCLC患者，推荐手术治疗优于胸部放疗，术式为肺叶切除加纵隔淋巴结清扫，N0的确定非常严格，需要进行纵隔病理分期。局部晚期的SCLC，指南推荐胸部放疗联合同时化疗。从现有的循证医学证据可以得出放疗和EP方案联合是目前局限期小细胞肺癌患者的最佳治疗方案，放疗早期参与治疗优于晚期参与(化疗开始后1-2 周期)；化疗方案一般采用依托泊苷+顺铂/卡铂的EP方案或EC方案，以卡铂代替顺铂目前还没有进行充分的评价，一般认为只有顺铂的毒性难以耐受时才选用卡铂。预防性脑放射（PCI）仅推荐用于诱导化疗后病灶完全消除的病人，PCI可以降低脑转移的发生率和提高总生存期。对于完全缓解的病人给予预防性脑照射也是目前局限期小细胞肺癌的标准治疗。
联合化疗依然是治疗广泛期SCLC的主要手段，可使MST延长至8-10个月。一线化疗方案仍为经典的EP或EC方案，一些新药和新的联合化疗方案近年来被应用于广泛期SCLC的治疗，包括伊立替康(CPT-11)、紫杉醇(PAX)、吉西他滨(GEM)、氨柔吡星等单药或联合方案化疗，但与EP方案比较并没有显示出更多显著优势的证据，且常常因多药联合而毒性增加。维持治疗方面，患者均从维持治疗中获益，但是毒性也会相应地增加。现在我们一般不将维持治疗作为SCLC的常规治疗。
一线治疗后大部分的SCLC患者都会复发，不进行治疗的复发SCLC患者，其中位生存仅2～3个月。根据复发的时间，可分为敏感复发（一线治疗有效和复发发生在化疗完成后的2～3个月以上）以及耐药复发（一线治疗稳定/进展或是化疗完成后2-3个月内复发）。到目前为止复发小细胞肺癌的二线化疗循证医学证据还很有限，一般认为选择病人进行二线治疗应根据未治疗的间隔时间、一线治疗患者的反应情况、一线治疗的毒性反应及患者的PS评分状况。为复发患者选择化疗药物时，可以参考2015 NCCN指南，选择拓扑替康作为复发SCLC患者的优选方案；而且拓扑替康是目前唯一获得FDA及CFDA批准，可以用于复发SCLC患者的产品。最近公布的一项随机Ⅲ期临床试验，对拓扑替康联合最佳支持治疗组与单用最佳支持治疗组进行对比。研究结果显示拓扑替康组无论在总生存期、中位生存期、生活质量及症状的改善上均明显优于对照组。该研究是第一个有利于试验组的临床研究。
肿瘤资讯： 您能谈谈近年来小细胞肺癌治疗方面的最新进展和展望吗？
张力教授：肿瘤领域近年的热点主要集中在靶向治疗和免疫治疗上。SCLC的靶向治疗一直没有突破性的进展，仍面临着巨大的挑战。尽管开展了大量的临床试验，然而许多临床前研究认为有前景的靶向药物如贝伐单抗的单药治疗都未能给SCLC病人带来获益，所以目前大多数的研究均是在化疗的基础上给予靶向药物，以此期望可以得到更好的疗效。此外，目前的研究尚未找到SCLC的有效靶点，所以我们需要发现SCLC的驱动基因进而找到准确的治疗靶点，这样SCLC的靶向治疗才能有所突破。
免疫治疗是目前研究的热点，通过免疫治疗来诱导或强化免疫应答可能是SCLC一种新的治疗手段。有研究发现长期生存的SCLC病人与复发SCLC病人相比，T细胞调节的抗肿瘤效应较高。所以，ipilimumab可能会抑制SCLC肿瘤的生长并成为一种有前景的免疫抗肿瘤药物。在今年的美国临床肿瘤学年会（ASCO）上，两项关于免疫检查点抑制剂的临床试验CheckMate-032和KEYNOTE-028中，初步评估了Nivolumab和与不和Ipilimumab联用，以及Pembrolizumab治疗复发SCLC的效果，均显示了一定的疗效和可控的毒性。目前SCLC免疫治疗研究尚处于起步阶段，ipilimumab可能是最具前景的药物，随着肿瘤免疫治疗研究的深入，使得肿瘤抗原、免疫佐剂和递送系统研究更加明确，未来免疫治疗必将在SCLC的治疗中占有一席之地，但由于肿瘤负荷大，缺乏有效的靶点、肿瘤异质性等诸多因素，SCLC免疫治疗所面临的挑战也将会比NSCLC更多。
文献参考：
1.王志宝；孙铁山；李国平.近20年来中国人口老龄化的区域差异及其演化. 人口研究，2013；1（37）：66-77.
2.刘华军；何礼伟；杨骞. 中国人口老龄化的空间非均衡及分布动态演进:1989~2011.人口研究，2014；2（38）：71-82.
3.USDepartment of Health and Human Services. The Health Consequences of Smoking—50Years of Progress: A Report of the Surgeon General. Atlanta, GA: US Departmentof Health and Human Services, Centers for Disease Control and Prevention,National Center for Chronic Disease Prevention and Health Promotion, Office onSmoking and Health, 2014.
4.USDepartment of Health and Human Services. How Tobacco Smoke Causes Disease: TheBiology and Behavioral Basis for Smoking-Attributable Disease: A Report of theSurgeon General. Atlanta, GA: US Department of Health and Human Services,Centers for Disease Control and Prevention, National Center for Chronic DiseasePrevention and Health Promotion, Office on Smoking and Health; 2010.
5.GrahamW. Warren1, Kenneth D. Ward2. Integration of tobacco cessation services into multidisciplinary lungcancer care: rationale, state of the art, and future directions. Transl LungCancer Res. 2015 Aug;4(4):339-52. doi: 10.3978/j.issn.2218-6751.2015.07.15.
6. Marino E1,Caruso M1, Campagna D1, Polosa R2. Impactof air quality on lung health: myth or reality?.TherAdvChronic Dis. 2015 Sep;6(5):286-98. doi: 10.1177/2040622315587256.
7. WHO(2014)Ambient (outdoor) air quality and health. Fact sheet Np. 313. Geneva,Switzerland: World Health Organization.
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