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转移性结直肠癌一线化疗：FOLFOX or FOLFOXIRI？

2015年10月13日

目前，转移性结直肠癌的一线化疗用药包括氟尿嘧啶类+奥沙利铂/伊立替康，联合贝伐单抗的治疗。有研究综合了多个3期临床研究（涉及5000余名患者）回顾性分析，将患者暴露于全部三种（氟尿嘧啶类、奥沙利铂、伊立替康）细胞毒性化疗药中，或能够提高患者总生存期（见下图）。此外，一个名为GONO的临床3期研究证明，一线FOLFOXIRI（氟尿嘧啶+亚叶酸+奥沙利铂+伊立替康）研究相比于FOLFIRI（氟尿嘧啶+亚叶酸+伊立替康）方案能够提高转移性结直肠癌患者的生存结局。在另外一个单一分组的临床2期实验证明了FOLFOXIRI联合贝伐单抗具有可接受的安全性后，一个名为OLIVIA的临床2期研究比较了FOLFOXIRI+贝伐单抗与FOLFOX-6+贝伐单抗在结直肠癌肝转移患者中的疗效，证明了前者能够提高患者的PFS以及肝转移切除率。那么，在使用贝伐单抗的基础之上，FOLFOXIRI和FOLFIRI比哪个更好呢？这是TRIBE研究回答的问题。

图1. 患者暴露于三药的百分比与OS呈正相关

图片来源：Prof Grothey讲座（Grothey& Sargent，JCO 2005）

TRIBE是一个临床3期、开放标签、随机、多中心研究，比较了FOLFOXIRI（氟尿嘧啶fluorouracil，亚叶酸leucovorin，奥沙利铂oxaliplatin，伊立替康irinotecan）+贝伐单抗（B）方案和FOLFORI（氟尿嘧啶fluorouracil，亚叶酸leucovorin，伊立替康irinotecan）+贝伐单抗（B）方案哪个更优。这个研究的主要终点为疾病无进展生存期PFS，次要终点为总生存期OS。该研究的早期数据报道证明了FOLFOXIRI+B相比于FOLFIRI+B，能够提高患者的疾病无进展生存期PFS（HR 0.75， p=0.003），并且肿瘤反应率也显著提高。而本期发表在Lancet Oncology上的文章报道了这个研究的最终OS结果和亚组分析结果。

该研究在2008年至2011年期间，一共纳入了18-70岁的508名转移性结直肠癌患者（ECOG≤2），将患者随机分配进入FOLFOXIRI+B方案组或者FOLFIRI+B方案组，平均随访时间48.1个月，FOLFOXIRI+B方案组OS为29.8m（95%置信区间 26.0-34.3m），FOLFIRI+B方案组的OS为25.8m（95%置信区间22.5-29.1m），HR 0.80（P=0.03）。亚组分析：RAS和BRAF野生型患者的OS为37.1m，而RAS突变阳性患者的OS为25.6m，BRAF突变阳性患者的OS为13.4m。亚组间对上述两种治疗的反应无显著差别。结论：对于符临床研究入组条件的患者，FOLFOXIRI+B方案治疗相比于FOLFIRI+B能够显著提高患者总生存期，与RAS及BRAF有无突变对两种方案的选择无影响。见下图。

图2 两种治疗方案与OS的关系

在这个研究中我们看到，在一线治疗中，FOLFOXIRI联合贝伐单抗，相比于FOLFIRI联合贝伐单抗，能够提高转移性结直肠癌患者的总生存期，也像我们传达了这样一个信息：结直肠癌治疗中，一线化疗“骨架药物”的强度能够影响患者结局，并且，FOLFOXIRI+B方案提升的肿瘤反应率能够转化成总生存率的提高。

此外，关于此研究还有三个值得讨论的问题：

1、在所有分子亚型的亚组之间，治疗效果之间的差别并不明显。其中，BRAF突变患者接受FOLFIRIXI+B的mOS为19m，mPFS为7.5m，与以前的研究结果类似。治疗效果在RAS和BRAF野生型组并无明显不同。

2、一线治疗多药联用是否会影响后续治疗方案的选择：因为一线以后的后续治疗会影响患者的生存结局，而这个多药联合的FOLFOXFIRI+B通常会引起这样的顾虑：是否影响后续治疗的有效性和可行性。在TRIBE研究中，我们看到，两组中都有80%的患者接受了二线治疗，因此一线治疗并不会过多的影响二线治疗的选择，二线治疗包括：继续使用贝伐单抗、使用anti-EGFR药物等。

3、三个药物联用更好是否已经明确了？目前并没有前瞻性的研究明确“治疗过程中使用三种化疗药物下的患者生存期会更优”，但是这个TRIBE研究中我们看到，FOLFOXIRI+B组患者100%都接受了3种化疗药物，而在对照组接受FOLFIRI+B治疗的患者中，67%患者在二线使用了奥沙利铂，14%在三线使用了奥沙利铂，这个研究中暴露于三个化疗药物的比率高于其他二联化疗的临床随机研究，而该研究的总生存数据较优。但是如何使用（同时三药联用还是序贯使用化疗药）这三种结肠癌的化疗药，这个问题仍未明确，基于这个研究的后续实验TRIBE-2，则是一个比较FOLFOXFIRI、序贯使用奥沙利铂为基础的二联药、序贯使用伊立替康为基础的二联药物，以及如何联用贝伐单抗。

参考文献

Chiara Cremolini et al. FOLFOXIRI plus bevacizumab versus FOLFIRI plus bevacizumab as first-line treatment of patients with metastatic colorectal cancer: updated overall survival and molecular subgroup analyses of the open-label phase 3 TRIBE study. Lancet Oncology. Sep 2015.

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