背景：EGFR单抗单药治疗或联合化疗，可改善Kras野生型晚期结直肠癌患者的预后。但是，帕尼单抗单药治疗目前仅被批准用于在接受包含氟脲嘧啶、奥沙利铂、伊立替康的治疗方案失败后的三线或四线治疗。然而，对于老年患者，很多临床研究在入组标准中将其排除，因此，老年转移性结直肠癌患者的治疗并没有足够的证据，临床决策很多是依据那些不含老年患者的研究结果外推制定的。西妥昔单抗单药治疗老年患者已有一些回顾性研究和小的前瞻性研究。然而，帕尼单抗在老年转移性结直肠癌患者中的疗效与安全性尚无前瞻性的临床研究，这项研究旨在评估单药帕尼单抗单药在虚弱、老年转移性、RAS和BRAF野生型结直肠癌患者的有效性与安全性。
方法：意大利7家研究中心，纳入40例虚弱的，大于75岁的老年患者，均为RAS-BRAF野生型，超适应征应用帕尼单抗单药治疗，虚弱状态的评估是依据Hurria的定义，主要是由于年龄相关的因素如功能减退，认知损害或生理上的改变导致对化疗的毒性风险较高。但ECOG PS评分为≤2分。纳入的患者为对化疗存在绝对禁忌，一线应用帕尼单抗；或接受5-FU为基础的化疗失败后，对伊立替康存在禁忌时作为二线治疗。研究终点包括有效率（ORR），无进展生存期（PFS），疾病控制率（DCR），总生存（OS）及安全性。
结果：中位PFS和OS分别为6.4月和14.3个月，有效率为32.5%，疾病控制率（CR+PR+SD超过4个月）72.5%。9（23%）例患者发生剂量下调相关AE，但没有发生永久停药的相关AE。最常见的3级AE是皮疹，发生率为20%。
结论：对于认为不宜化疗的，虚弱老年、RAS-BRAF野生型转移性结直肠癌患者，帕尼单抗一线或二线单药治疗是有效的且耐受性良好。但仍需随机对照研究确认。
点评：本研究限定在年老（大于75岁），而且是较虚弱的晚期结直肠癌患者，在纳入研究的患者中，中位年龄为81岁。这些患者中18例有合并心梗病史，13例有溃疡病史，26例有糖尿病病史，但虚弱并不代表PS状态差，这批患者的ECOG PS评分80%为1分。这部分患者不宜接受化疗或者接受二线伊立康的治疗发生治疗相关不良反应的风险较大，临床常规可能采取最佳支持治疗，这可能影响患者的生存。在这个研究中，25%的患者接受帕尼单抗为一线治疗，75%的患者为二线治疗。在研究结束后，所有患者没有接受后续的抗肿瘤治疗，中位OS达到12.3个月，相较于BSC，生存获益仍是有优势的。而且，这个研究中所有患者都是经过分子筛选，均为RAS和BRAF野生型的患者，这也是研究取得较好的有效率和DCR的原因之一。
图1. 全组无进展生存（PFS）的生存曲线与总生存（OS）的生存曲线。
其实，与本研究基本相似，西班牙马德里圣卡洛斯医院Sastre教授团队也进行了帕尼单抗一线治疗虚弱老年KRAS野生型转称性结直肠癌的II期研究，结果于2015年5月EJC在线发表。研究纳入33例晚期结直肠癌患者，年龄 均大于70岁，中位年龄81岁，KRAS 2号外显子野生型，ECOG 评分≤3，身体虚弱或不适宜接受化疗。主要研究终点是6个月的PFS率。结果显示，6个月的PFS率为36.4%，中位PFS为4.3个月，中位OS为7.1个月；客观有效率为9.1%，疾病控制率为63.6%。在进一步富集全RAS野生型患者后，中位PFS为7.9个月，中位OS为12.3个月，与意大利这项研究结果相近，因此，基因的筛选对于靶向药物的选择很重要。
对晚期结直肠癌中的老年患者，是否进行抗肿瘤治疗，从中获益究竟多大，这是我们临床经常碰到的问题，而关于这部分人群的研究仍较少，大多为小样本量的前瞻性研究，如何来衡量评估风险与获益值得我们思考。结合患者具体情况，对全RAS和BRAF野生型虚弱的老年患者，一线或二线治疗选择抗EGFR单抗单药，虽然是超适应征用药，但这些特定的患者人群能从中获益，耐受性好，有效率超过30%。
参考文献：
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编辑：张剑威【肿瘤资讯】-特约编辑
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