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TAS-102后线治疗难治性mCRC通过FDA审批

2015年09月24日

FDA近期批准了TAS-102可用于接受过前线化疗及靶向治疗的转移性结直肠癌患者作为后线治疗。FDA是基于5月在《新英格兰医学杂志》公布的RECOURE试验结果作出通过审批的决定的。该研究显示TAS-102作为后线治疗可使转移性结直肠癌患者有OS和PFS的获益。

FDA批准了口服核苷类药物TAS-102（Lonsurf）用于治疗接受过基于氟尿嘧啶、奥沙利铂和伊立替康化疗及RAS野生型并接受过抗VEGF和抗EGFR治疗的转移性结直肠癌（mCRC）的患者。该药的批准是基于Ⅲ期临床试验RECOURE试验的结果1作出的，比FDA原订的时间表早了两个月。在该研究中，TAS-102组 vs. 安慰剂组中位总生存OS为7.1个月 vs. 5.3个月（HR 0.68；P<0.0001），中位无进展生存PFS为2个月 vs. 1.7个月（HR 0.48；P<0.0001）。

“在过去十年中，关于结直肠癌这种往往致命的疾病，我们在对它的检测和治疗方面已有了更深的理解。但是对于许多患者来说，他们仍需要更多的治疗方案。如今的这项审批是FDA承诺在尚缺治疗药物的疾病领域与药厂合作开发新药的证明。”FDA药品评估与研究中心血液学与肿瘤学办公室主任Richard Pazdur博士说道。

Ⅲ期双盲临床试验RECOURSE将800位难治性mCRC患者按2：1随机分为两组，接受最好的支持治疗方案同时分别加入TAS-102（n=534）或安慰剂（n=266）。患者中位年龄63岁，大部分（60%-63%）接受过4线以上治疗。全部患者均接受过氟尿嘧啶、伊立替康、奥沙利铂和贝伐珠单抗治疗，52%的患者接受过EGFR抑制剂。大约20%的患者接受过瑞戈非尼。

TAS-102的给药方式是35mg/m²一日两次随餐服用5天休息2天，两周后休息14天。每个周期最多允许3次降低剂量，每次5mg/m²。研究的主要终点为OS，次要终点为PFS、总应答率ORR和疾病控制率DCR。

TAS-102组1年OS率为27%，安慰剂组为18%。总生存获益见于试验中所有亚组，包括KRAS突变患者和所有地域的患者。此外，接受过瑞戈非尼的患者也表现出了对TAS-102的应答。

“在一项关键的试验中，Lonsurf表现出可以延长OS，这为患者和他们的肿瘤医生提供了一种新型的口服治疗方案。”RECOURSE的主要研究者，哈佛大学医学院的医学教授Robert J. Mayer博士介绍道。

TAS-102组的ORR为1.6%，包括一例完全应答，安慰剂组的ORR为0.4%（P=0.29）。TAS-102组中42.4%达到6周疾病稳定，DCR（部分应答、完全应答及疾病稳定）为44%，安慰剂组DCR为16%（P<0.001）。TAS-102可显著推迟mCRC患者的疾病恶化。全部患者入组时ECOG身体状态评分（PS）均为1（44%）或0（56%）。TAS-102组中位PS恶化时间为第5.7个月，安慰剂组为第4个月（HR 0.66）。

53%的患者在第一周期和第二周期间要求推迟服药，TAS-102组中共有14%的患者要求降低剂量，4%的患者由于相关不良事件退出研究。TAS-102组比安慰剂组出现更多的3/4级不良事件（69% vs. 52%），包括38%接受化疗的患者发生嗜中性粒细胞减少症。总的来讲，4%患者发生中性粒细胞减少性发热，9%患者接受了G-CSF治疗。最常见的与TAS-102相关的3/4级不良事件（TAS-102组 vs. 安慰剂组）有贫血（18% vs. 3%）、血小板减少症（5% vs. <1%），以及恶心（2% vs. 1%）、呕吐（2% vs. 1%）和腹泻（3% vs. <1%）。

TAS-102由三氟胸苷（FTD，细胞毒药物）和tipiracil盐酸盐（胸苷磷酸化酶抑制剂）组成，tipiracil盐酸盐可阻止FTD被胸苷磷酸化酶降解。治疗过程中，FTD插入DNA后被胸苷激酶1（TK1）磷酸化，从而阻止新的癌细胞的生成。

2015年3月20日，基于一项Ⅱ期研究的结果，日本已通过了TAS-102的审批。