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晚期结直肠癌的维持治疗--贝伐单抗到底应该怎么用？

2015年09月21日

关于晚期结直肠癌（mCRC）的维持治疗，anti-VEGF药物——贝伐单抗（Bevacizumab，Beva）在维持治疗中应该如何使用一直没有定论。在看发表在最新Lancet Oncology的研究之前，让我们先梳理回顾一下既往的研究。

首先是一个名为SAKK41/06的研究（发表在2015年Ann Oncol），这个临床实验发现，在给予mCRC患者一线化疗+Beva的标准治疗之后，相比于不给予任何维持治疗的药物，单独使用Beva作为维持治疗能够提高患者的生存期，这就告诉我们，用Beva进行维持治疗是可行的。那么，在Beva 的基础之上再加一个化疗药物能进一步提高生存期吗？名为CARIO3的研究（结果发表在2015年Lancet）解答了这个问题：研究者在给予mCRC患者一线标准方案——卡培他滨+奥沙利铂（XELOX方案）+Beva后，用卡培他滨+Beva维持治疗和不用药物维持治疗哪个效果更优，结果发现，用双药维持治疗能够延长患者生存期。我们不禁要问，那么在此基础之上，再加入一个化疗药物作为维持治疗呢？一个名为MACRO TTD的西班牙研究（发表在2012年的Oncologist）部分解答了这个问题，该研究在给予转移性结直肠癌患者一线标准的XELOX（卡培他滨+奥沙利铂）+Beva之后，比较了维持治疗继续使用XELOX+Beva和仅用Beva单药哪个效果更好，结果发现XELOX方案加Beva相比于Beva单药并没有提高肿瘤的总反应率（ORR），它给我们的提示就是维持治疗仅用Beva单药和双药XELOX化疗+Beva的效果没有明显区别的。上面三个研究结论都有一个共同点，就是虽然在PFS或者其他指标上有或者没有改变，总生存期OS却都没有显著增加。

回顾完贝伐单抗在维持治疗中的地位后，我们发现，贝伐单抗用于维持治疗是可行的：无论是单药Beva维持还是Beva联合卡培他滨维持治疗，相比于不做任何维持治疗，都是能够让患者获益的。但是，目前仍有一个问题我们尚不清楚，即：单用Beva维持相比于Beva联合卡培他滨治疗，哪个更好呢？

本期发表在Lancet Oncology上的AIO 0207研究就是回答这个问题的，它是一个临床3期、多中心的、开放标签的随机对照实验，研究对象是初诊的晚期结直肠癌患者，要求ECOG评分2分及以下，在给予mCRC患者一线标准化疗之后，随机给予患者下面三种维持治疗方案：（1）氟尿嘧啶+Beva，（2）Beva单药，（3）不使用任何维持治疗药物。主要研究终点是非劣性治疗失败时间（non-inferiority in time to failure），定义为：从入组开始到维持治疗后疾病第二次进展的时间、死亡、或者引入一个新的治疗药物，定义非劣性的边际是单边98.8%，置信区间1.43。该研究于2009年到2013年期间，研究一共纳入837名患者，中位随访时间为17个月，氟尿嘧啶联合贝伐单抗的组的中位治疗失败时间是6.9个月（95%CI 6.1-8.5），贝伐单抗单药维持治疗组为6.1个月（95%CI 5.3-7.4），而无维持治疗组的中位治疗失败时间是6.4个月（95% CI 4.8-7.6）。贝伐单抗单药维持并不劣于卡培他滨联合贝伐单抗维持治疗方案，但是无维持治疗方案则劣于卡培他滨联合贝伐单抗治疗方案。和以前的研究结果类似的是，总生存期都没有明显改变。结论：尽管贝伐单抗单药并不若于卡培他滨联合贝伐单抗的维持方案，但双药维持还是作为首推方案，这是因为双药方案给予患者中间停药休息的时间，而总生存时间却不会减少。

因为系统药物治疗虽然能够延长绝大部分进展期结直肠癌患者的生存期，但是不能忽略的缺点就是它的药物副作用。这里我们要讲一个概念，就是“药物假期”，也即在治疗过程中暂停一段时间的药物治疗，能否给患者带来获益或者伤害。AIO 0207研究结果告诉我们，如果使用双药联合维持治疗，在不减少总生存期的前提下，更多的患者可以按照既定的治疗方案享有一段时间的“停药休整”，这对于晚期不可治愈的结直肠癌患者的生存质量有益处。

值得注意的是，AIO 0207在患者随机分层试验设计上，考虑了RAS/RAF突变的状态。从结果中我们看到，RAS/RAF野生型的患者，使用双药联用维持疗法时，PFS获益更多；虽然目前并没有明确相关的机制解释，我们却发现，RAS/RAF状态或许与Beva持续治疗的效果相关，类似的研究结论也可以在TML研究中看到，在TML这个研究中，在疾病进展后继续使用贝伐单抗的RAS/RAF野生型的mCRC患者，其OS和PFS都能显著获益（HR=0.81，p=0.0062），回顾性的亚组分析表明，这个获益属于KRAS野生型的患者。RAS/RAF野生型患者的预后更好，能够从维持治疗中获益更多，更适用于接受一段时间的“药物假期”；而RAS/RAF突变的患者，则没有那么幸运，他们从贝伐单抗单药维持治疗中获益有限，或许生存率的提升更多的归功于氟尿嘧啶在维持治疗中的作用。

文献来源：

1. Susanna Hegewisch-Becker et al.Maintenance strategies after first-line oxaliplatin plus fluoropyrimidine plusbevacizumab for patients with metastatic colorectal cancer (AIO 0207): a randomizednon-inferiority, open-label, phase 3 trial. LancetOncology. Sep 2015

2. Riccardo Giampieri and Stefano Cascinu.Maintenance therapy for metastatic colorectal cancer. Lancet Oncology. Sep 2015.

3. Diaz-Rubio E, et al. First-line XELOXplus bevacizumab followed by XELOX plus bevacizumab or single-agent bevacizumabas maintenance therapy in patients with metastatic colorectal cancer: the phaseIII MACRO TTD study. Oncologist 2012.

4. Simkens LH, et al. Maitenance treatmentwith capecitabine and bevacizumab in metastatic colorectal cancer (CAIRO3): aphase 3 randomized controlled trial of the Dutch Colorectal Cancer Group. Lancet 2015.

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