广东省临床试验协会／中国胸部肿瘤研究协作组（CTONG）成立于2007年，至今已有26个成员单位加盟。在主席吴一龙教授的领导下，该研究组致力于通过设计、开展胸部肿瘤特别是肺癌研究领域的多中心临床试验，为胸部肿瘤临床实践提供高级别的循证医学证据，促进我国胸部肿瘤医疗、科研活动的规范化、现代化和国际化，提高我国胸部肿瘤诊治水平和国际地位。
2015年8月8日，第五届中国肿瘤学临床试验发展论坛暨GACT／CTONG2015年度会议在广州召开，本次会议由吴一龙和Tony Mok教授担任主席，云集了陆舜、周彩存、张力、王洁、程颖、杨衿记、周清等众多中国肺癌领域的最具影响力的精英，全国肿瘤学领域近400位专家学者参与本次大会。会议内容主要分两部分：
第一部分回顾分享了CTONG组织近一年的研究成果，并介绍目前在研的重要临床试验；
第二部分，共同探讨现阶段的研究热点，存在的问题，把握未来几年的研究方向。
【CTONG最新研究成果】
CTONG研究是由研究者发起的试验，着眼于真实世界实践中的实际问题，帮助解答临床切实需要解决的问题。
1. CTONG0901
【背景】
厄罗替尼与吉非替尼作用机制相似，然而细胞实验证明同等剂量（0.1g／kg／d）的厄罗替尼对野生型或突变型的EGFR细胞株抑制作用优于吉非替尼，现阶段缺乏厄罗替尼与吉非替尼头对头的临床试验。
【设计】
晚期测序法证实EGFR 19del／L858R NSCLC患者，一线或二线接受EGFR-TKI治疗，1:1随机分配接受厄罗替尼或吉非替尼治疗，主要研究终点PFS。
【结果】
2009／7至2014／7，历经5年，入组256例患者。截止2015/7/13，85.2%（218/256）患者达到PFS研究终点，71.9%（184/256）患者达到研究终点。受试者总体的中位PFS为11.4m（95%CI，10.4-12.5），OS为20.7m（95%CI，18.2-23.2）。受试者总体比较，厄罗替尼与吉非替尼的ORR，PFS无差异，亚组分析提示，二线及以上使用TKI，厄罗替尼优于吉非替尼（P＝0.015）。
【结论】
EGFR活化突变的晚期NSCLC吉非替尼与厄罗替尼的疗效、生存获益及安全性相当。其他的研究结果，如EGFR19del与L858R的对比，一线与二线的对比将在今年9月的WCLC会议上做口头报告。
【小结】
如何对EGFR突变患者进行一线TKI药物的选择，需要综合考虑疗效、副作用、价格。
2.CTONG1102（ISCAN）
【背景】
临床实践中部分患者EGFR基因状态未知，EGFR状态未知的人群中可能有部分患者能从EGFR-TKI的间插和维持治疗中获益。
【设计】
IIIB／IV期无法获取组织进行EGFR突变检测的非吸烟腺癌患者，接受2周期GC化疗后，疗效评价SD，PS评分0-1分。1:1随机分配：A组GC 4周期，28d／cycle，吉非替尼250mg d15-25，非PD患者接受吉非替尼维持治疗；B组，GC 4周期化疗，非PD患者观察或最佳支持治疗。主要研究终点PFS。
【结果】
共入组219例患者，A组109例，B组110例。A组mPFS为10m,B组mPFS为4.4m，A组PFS显著优于B组，HR＝0.475（0.349-0.646），P<0.001。OS数据尚未成熟。
【结论】
中国晚期非吸烟腺癌EGFR状态未知患者，2周GC化疗取得SDG的患者，GC化疗联合吉非替尼间插和维持治疗PFS优于GC化疗。该研究成果也将在今年9月的WCLC会议上做口头报告。
【小结】
EGFR突变状态不明的晚期NSCLC患者可以考虑一下化疗／EGFR-TKI交替治疗模式，但从FAST-ACTII等研究显示，该获益仅来源于EGFR突变阳性患者，如何提高EGFR检测率是重点。
3.在研CTONG1405（BENEFIT）
【背景】
临床实践中部分患者无法获取组织进行EGFR突变检测，对于这部分患者指南推荐首选全身化疗，然而部分患者可能为EGFR突变患者，他们将失去接受EGFR-TKI治疗的机会。因此，在无法获取组织标本的情况下，探寻其他替代形式进行EGFR突变检测尤为重要。现有研究证实，外周血游离DNA进行EGFR检测特异性90%以上，假阳性率低，但灵敏度从43%－100%不一。尚缺乏前瞻性临床研究数据，故目前尚未推荐常规临床检测、指导用药。
【设计】
IV期肺腺癌患者，PS0-2分，血浆cfDNA经ddPCR检测EGFR突变阳性，能提高组织标本，有可测量病灶的患者，接受吉非替尼250mg／d治疗直至PD。研究主要终点为ORR，次要终点为PFS，OS，外周血cfDNAEGFR突变检测（ddPCR法）与组织标本（ARMS法）相比的一致性，敏感性和特异性。在全国15个中心入组，计划入组173例患者。
【小结】
初步研究结果显示ddPCR法进行cfDNA的EGFR突变检测与组织标本ARMS法相比，具有较好的一致性，敏感性和特异性，可用于疗效的动态监测。初步研究结果提示外周血cfDNA显示的疾病PD早于影像学PD，早期的干预是否会使得患者获益，需要我们更多的研究探索。
4.在研CTONG1505（CLUSTER）
【背景】
肺腺癌患者中，除EGFR常见突变外，其他分子异常患者也需要寻找相应的靶向药物。
【设计】
IIIB／IV肺腺癌患者，既往接受过至少一线抗肿瘤药物治疗失败，不超过两线抗肿瘤药物治疗，或研究认为患者不适合接受化疗。
Allitinib：EGFR非常规突变，HER2突变或扩增；
BYL719:PIK3CA基因突变或扩增；
INC280:>=50%肿瘤细胞cMET IHC3+；
LDK378:ALK／ROS1重排，克唑替尼经治与否均可；
MEK162: KRAS／BRAF／NRAS突变。
排除标准：合并多种分子学改变患者。
【计划】
各研究组计划纳入20-40例患者，各个治疗组相互独立且分开进行研究分析。
【小结】
CLUSTER是亚洲第一项针对多个靶向基因的Umbrella试验，多基因检测筛选肺癌治疗靶点，将少见事件集中起来，不仅加速了少见突变类型肺癌的临床试验，并且使更多的个体获得精准治疗的机会。
【热点问题探讨】
1.精准医学时代抗肿瘤药物的研发
精准医学时代对我们传统的药物研发制度带来了全新的挑战。篮子试验和雨伞试验将是未来新药研发的主流模式，尤其适用于少见分子靶点的研究事件。现阶段肿瘤的治疗模式已不再局限于化疗、手术、放疗等三大模式，分子靶向治疗和免疫治疗大放异彩。然而新药的出现也给我们带来了更多挑战，新药的I期临床试验设计、免疫治疗biomark的探寻、多中心合作平台的建立。挑战的同时，带给我们更多的是希望。
2. VEGF
抗VEGF药物：
作用与VEGF药物分两类：1.单克隆抗体，贝伐单抗作用于VEGF，Ramucirumab作用于VEGFR；2.小分子TKI，多位多靶点VEGFR-TKI,如索拉非尼，舒尼替尼，凡德他尼，帕唑帕尼。抗VEGF通路抑制剂在抗肿瘤治疗中的重要地位已经逐步得到验证。多靶点VEGFR-TKI的III期临床试验多以失败告终，需加深对多靶点作用机制的认识，通过分子标志物分析探寻获益优势人群。高度选择性的VEGFR-TKI已显示了单药在三线后治疗的活性，期待进一步的试验结果。
贝伐单抗
在西方人群中使用贝伐株单抗体现出的良好疗效，在中国人群中得到进一步的验证。BEYOND研究证实在中国NSCLC中一线贝伐单抗联合化疗给患者带来更多获益，OS达24.3m。
临床应用
驱动基因未明的非鳞癌患者，抗血管生成，不可或缺；联合紫杉醇／卡铂是经典方案，联合培美曲塞／铂类豪华。驱动基因明确的NSCLC，抗血管生成药物可达锦上添花之妙，何种治疗方式值得探讨。目前对EGFR突变阳性幻想，可能的三种治疗模式为：1.一线Bev＋TKI，二线化疗；2.一线Bev＋化疗，二线TKI；3.一线TKI，二线Bev＋化疗。
3.一代二代三代EGFR-TKI
第一代EGFR-TKI
吉非替尼及厄罗替尼治疗初治EGFR突变患者，缓解率及PFS显著优于标准化疗；多个研究显示，吉非替尼与厄罗替尼相比，疗效相当，安全性更好，ICOGEN研究显示，吉非替尼与埃克替尼疗效及安全性相似。第一代TKI整体疗效相近，对于初治EGFR突变患者，mPFS约为10个月，TKI获得性耐药问题有待解决。
第二代EGFR-TKI
对于复治鳞癌患者，阿法替尼疗效优于厄罗替尼，但数据上的延长是否能够转化为实际临床中的获益值得探讨；ARCHER1009研究提示对于突变阳性患者二代TKI疗效与目前一代TKI相当，副作用更大；一代与二代TKI针对EGFR阳性患者疗效究竟如何，让我们期待Lux-Lung7等研究结果。
第三代EGFR-TKI
第三代EGFR-TKI针对T790M耐药患者显示出了卓越的疗效，同时具备出色的安全性和耐受性，上市后有望成为T790M获得性耐药患者的首选治疗方案。最新临床研究数据显示，AZD9291在疗效及安全性方面姣CO-1686更具优势。三代TKI目前也正在进行一线治疗的探索，是否能够优于前两代TKI，让我们拭目以待。
小结
EGFR-TKI引领了肺癌精准医学的前进步伐，目前临床上针对所有EGFR敏感突变的患者，均应一线首选TKI治疗。以阿法替尼为代表的二代TKI对于突变阳性患者显示出了很好的疗效，但由于其副作用大，是否适合作为一线方案值得探讨。第三代TKI克服了T790M获得性耐药疗效卓越安全性好，值得期待。
4.免疫治疗
CheckMate系列研究
CheckMate017：Nivolumab是首个证明较多西他赛显著改善复治晚期鳞癌患者OS的PD-1抑制剂，死亡风险降低41%。CheckMate057：Nivolumab是首个证明较多西他赛显著改善复治晚期非鳞癌NSCLC患者OS的PD-1抑制剂，死亡风险降低27%。两个研究也带给我们很多思考：PD-L1能否成为预测作用的分子标志物？不同病理类型的NSCLC从PD-1抑制剂治疗中获益是否一致？不同驱动基因存在、及针对驱动基因的靶向药物治疗与PD-1抑制剂疗效的关系？PD-1抑制剂的治疗时机（一线、二线or以上）？与其他治疗（化疗、放疗、靶向）的联合策略？
免疫靶点探寻
免疫治疗分子标志物的探寻应给予免疫细胞和肿瘤细胞，在临床试验设计时我们应该建立效应集和验证集，现阶段基因IHC进行免疫靶点检测的方法具有局限性，免疫靶点的探寻道路非常曲折。
小结
Nivolumab已成为肺鳞癌二线治疗的标准，然而高昂的费用可能成为瓶颈。PD-1或PD-L1抑制剂在肺非鳞癌的作用，PD-1高表达有助于选择合适的患者。
结语
每年CTONG的年度会议，内容前沿新颖，着眼于临床实践热点难点。短短一天的会议安排紧凑，充实，让听者能收获一整年肺癌领域的最新知识。期待中国肺癌研究领域的潮人能引领我们走得更远，更宽广，已希望中国学者能更多的唱响世界舞台。
作者：Riesling 【肿瘤资讯】肺癌频道自由记者
邮箱：riesling2015@126.com
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