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CRYSTAL再分析：西妥昔单抗联合化疗改善RAS野生型mCRC患者生存？

2015年03月18日

CRYSTAL研究在转移性结直肠癌（mCRC）靶向治疗领域具有重要意义，该研究证实了KRAS基因突变状态对mCRC患者是否能从西妥昔单抗联合化疗中获益的预测价值，从而为个体化的靶向治疗提供依据。近期发表在JCO的CRYSTAL研究再分析则强调了全RAS基因检测在mCRC一线治疗决策中的意义。

目的:

III期CRYSTAL研究结果证实，西妥昔单抗联合FOLFIRI方案，较单纯FOLFORI方案可显著改善KRAS密码子12/13（外显子2）转移性结直肠癌（mCRC）患者一线治疗的总生存期，无进展生存期及客观缓解率。在当前分析中，对扩大RAS基因检测的亚组结果进行再评估。

患者和方法:

对现有的CRYSTAL研究中KRAS外显子2野生型的肿瘤DNA样本，采用BEAMing技术再次分析了其他RAS基因突变状态，包括4个其他KRAS密码子（外显子3和4）及2个NRAS密码子（外显子2，3和4）。以≥5%等位基因突变为截点判断基因突变。

结果:

666例KRAS外显子2野生型肿瘤患者中，对430（64.6%）患者的突变状态进行了再评估，其中14.7%（63例）具有其他类型的RAS基因突变。在全RAS野生型亚组中，西妥昔单抗联合FOLFIRI在所有疗效评估终点中均显著获益。而携带其他类型RAS基因突变亚组，两组间疗效无显著差异。联合用药组的安全性在所有RAS亚组中相似。

OS的亚组分析：（A）KRAS外显子2野生型（行其他RAS基因检测）患者（B）全RAS野生型患者（C）KRAS外显子野生型但携带其他RAS突变患者（D）RAS突变患者

结论:

在mCRC的一线治疗中，RAS野生型患者在FOLFIRI化疗的基础上联合西妥昔单抗可显著获益，而RAS突变患者则不能获益。由此可见，在决定是否给予患者抗EGFR治疗时，全RAS基因检测十分必要，以此为前提进一步制定个体化的西妥昔单抗给药方案，才能最大限度提高患者获益。

CRYSTAL研究结果显示，全RAS基因野生型的患者可从西妥昔单抗治疗中显著获益，这一结果与既往研究一致；而对于RAS突变患者，是否联合西妥昔单抗疗效并无显著差异。这与之前的OPUS及PRIME研究的亚组分析结果略有不同，在这两项研究中，RAS突变型患者在FOLFOX4方案基础上联合西妥昔单抗或帕尼单抗结果较单纯化疗组更差。对于这一差异，研究人员解释为在CRYSTAL研究中RAS突变患者例数较少而未能使结果具有统计学意义。此外，对于为何选择≥ 5%等位基因突变作为截点，研究人员指出在既往研究和对本研究的进一步分析中发现，基因突变丰度较低（0.1%-<5%）的患者与野生型患者疗效相似，因此≥ 5%等位基因突变是西妥昔单抗治疗有效的疗效预测指标。

Reference: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/25605843

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