编译：诸嘉
单位：中山大学肿瘤防治中心
来源：肿瘤资讯
15%至20%的乳腺癌发生HER2的过表达，预后不良。HER2阳性乳腺癌具有异质性。曲妥珠单抗与化疗联合使用，能改善HER-2阳性乳腺癌的预后[1，2]。但是某些肿瘤具有的突变，如活化的PIK3CA突变或PTEN表达下调与HER2靶向治疗的反应率呈负相关。通过PIK3CA 突变或PTEN的缺失，活化PI3K/AKT 通路是HER-2阳性乳腺癌耐药的关键机制3-6. 这些分子的改变，与预后不良有关，也与对含曲妥珠单抗、拉帕替尼和帕妥珠单抗治疗耐药有关[3-5，5,7-9].有报道分别约有32%和19% - 48% 的HER阳性转移性乳腺癌的患者有PIK3CA 突变和PTEN的缺失或表达下降 [10,11 ].
材料和方法
入选患者
The EMILIA 试验(NCT00829166)招募患者均为HER2阳性、无法切除、局部晚期或转移乳腺癌，既往接受曲妥珠单抗和紫杉醇。
研究设计
患者随机分为T-DM1 3.6 mg/kg的3周方案组或CL组（口服卡培他滨1,000 mg/m2，bid，d1-14，每3周重复，联合拉帕替尼1,250 mg 一天一次，连续口服）
结果
患者和生物标记物亚组
2009年2月至2011年10月符合标准的患者入组，生物标记物分析的截止日期为2012年1月14日。PFS和ORR的中位随访时间为13个月，OS的中位随访时间为19个月。分别从832、866和860例患者中获取EGFR、HER2和HER3的mRNA 结果。从259和271例患者中获得 PIK3CA 和PTEN结果。各治疗组中，中位mRNA 浓度比值、PIK3CA 突变频率和PTEN 表达相似.
不同HER2表达水平对T-DM1疗效的影响
对HER2阳性的转移性乳腺癌，与CL组相比，不论肿瘤HER2 mRNA 表达水平如何，T-DM1均减少疾病进展风险。相似的，T-DM1能使不同HER2 mRNA水平（中位水平以下或以上）的OS延长。(表 2;图. 1B)。对于大于中位HER2 mRNA水平组，相比较于CL组，从T-DM1中能获得更大的生存受益(HR, 0.53; 95% CI, 0.37–0.76; 中位OS, 34.1 vs. 26.5 个月) ，而对于小于中位HER2 mRNA水平组，从T-DM1组取得的生存获益则没那么明显(HR, 0.80; 95% CI, 0.59–1.09;中位 OS, 24.8 vs. 23.7 个月)。HER2 mRNA对OS的多因素分析结果在经过潜在的基线混杂因素矫正后，与单因素分析结果一致.
EGRF和HER3表达水平对T-DM1疗效的影响
不论EGFR和HER3的mRNA 表达水平如何，T-DM1治疗组的中位PFS和OS均较CL组长。对于EGFR或HER3的mRNA处于中位水平以下的患者，从T-DM1治疗中相较于CL组有更大的PFS和OS获益，而对于EGFR或HER3的mRNA处于中位水平以上的患者，生存获益则没那么显著(表1和2). 这种差异在OS上比PFS更明显。
图1 （A）根据EMILIA中HER2 mRNA水平，由K-M法估计的PFS和（B） OS （C）ORR HRs由未分层分析得出。CL组结果基于评估HER2 mRNA 水平的439例资料(496例中有88.5% 分配到 CL组). T-DM1组结果基于427例患者资料（495例中有86.3%随机分配到T-DM1组）
图2 根据EMILIA 中PIK3CA 突变情况，由K-M法估计PFS (A)和OS（B）和ORR（C）CL组中有126例评估PIK3CA 突变情况。496例中有25.4%患者随机分配到CL组）T-DM1组数据基于133例患者资料（495例有26.9%随机分配到T-DM1组）
图3 T-DM1 对HER2扩增的乳腺癌细胞株表达 和有PIK3CA突变移植瘤模型疗效。乳腺癌细胞用5天不同T-DM1或曲妥珠单抗浓度药物处理。用CellTiter-Glo发光法测定细胞活性。接下来SK-BR-3细胞株检测(野生型PIK3CA; A); BT-474细胞株检测PIK3CA K111N 突变;（B）; ZR-75-30细胞株检测( PIK3CA I391Mj 突变; (C); EFM-192A 细胞株检测 PIK3CA C420R突变,;( D); HCC1954细胞株检测 PIK3CA H1047R突变 (;E); KPL-4 细胞株检测(H1047R突变; F); MCF7-neo/HER2 细胞株检测(E545K热点突变; G). T-DM1抗肿瘤活性在PIK3CA-突变乳腺癌移植瘤模型上评估。 H活化的H1047R PIK3CA 突变; 含有(H)图所示突变的KPL-4细胞注入有SCID免疫缺陷的棕色老鼠脂肪层中，或者用BT-474M1（非活化的K111N PIK3CA突变，I）或者MCF7-neo/HER2细胞(活化的E545K PIK3CA 突变; J) 注入NCr裸鼠脂肪层中 Xenograft models were initiated by inoculating KPL-4 cells (activating H1047R PIK3CA mutation; H) into the mammary fat pads of SCID beige mice or by inoculating BT-474M1 (nonactivating K111N PIK3CA mutation; I), 所有模型中，肿瘤增大至平均200 mm3大小，老鼠静脉注入单一T-DM1 (剂量 1, 3, 5, 6, or 10 mg/kg) 或载体。or vehicle. 用卡钳测量肿瘤生长。
PIK3CA突变和PTEN 表达水平与疗效的相关性
不论PIK3CA突变如何，T-DM1较CL组能有更大的PFS、OS和ORR治疗获益。(图2). CL治疗组中，肿瘤PIK3CA突变者中位PFS更短(突变型4.3 月vs.野生型, 6.4月), OS亦更短（17.3月 vs. 27.8月）；ORR更低 (17.1% vs. 39.7%). T-DM1对于有无PIK3CA突变的疗效差异未观察到(PFS, 10.9月 vs. 9.8 个月); OS, 在突变或野生型未观察到; ORR, 50.0% vs. 47.4%; （图2）. T-DM1对于PIK3CA突变的患者，相较于CL组，能更大程度减少肿瘤进展的风险，（HR, 0.45; 95% CI, 0.25–0.82），而对于野生型PIK3CA，T-DM1相较于CL组，减少肿瘤进展的风险则没有那么显著(HR, 0.74; 95% CI, 0.50–1.10;（图. 2A）. 在降低死亡风险上，也观察到类似结果 (PIK3CA突变型: HR, 0.26; 95% CI, 0.12–0.57; PIK3CA野生型: HR, 0.68; 95% CI, 0.40–1.15; 图2B). OS获益受突变影响。然而PI3KCA 突变和野生型都可受益。不管肿瘤PTEN 表达情况，T-DM1与CL组比较，获得更长PFS和OS. 肿瘤PTEN缺失或表达下降的患者，T-DM1相比较于CL组能减少疾病进展的风险(HR, 0.55; 95% CI, 0.39–0.78)，而对于PTEN表达正常和增加的患者，T-DM1减少疾病进展的风险则没那么显著(HR, 0.78; 95% CI, 0.32–1.91)。在OS方面，T-DM1不能使PTEN 表达减少者（HR, 0.52; 95% CI, 0.32–0.86）或PTEN表达正常和增加者获益（HR, 0.43; 95% CI, 0.14–1.32;)。
T-DM1对于PIK3CA 突变乳腺癌细胞株和转移瘤模型的作用
PIK3CA 野生型和 PIK3CA 特异突变的HER2扩增的乳腺癌细胞株用T-DM1和曲妥珠单抗处理。浓度≥0.01 μg/mL 时，有不同PIK3CA突变的所有细胞株上均观察到细胞对T-DM1的敏感性。 (图. 3). T-DM1 相比较于曲妥珠单抗，显示出更强的效力。有H1047R 的细胞株（如HCC1954, KPL-4）和E545K 突变的(如MCF7-neo/HER2)在所有浓度对曲妥珠单抗均不敏感。较少激活的突变(如 K111N) 似乎对曲妥珠单抗没有产生耐药。
版权属良医汇肿瘤资讯App所有。欢迎个人转发分享。其他任何媒体、网站如需转载或引用本网版权所有内容须获得授权且在醒目位置处注明“转自：良医汇肿瘤资讯App”
责任编辑：Lilith
参考文献:
1.Mariani G, Fasolo A, De Benedictis E, et al: Trastuzumab as adjuvant systemic therapy for HER2-positive breast cancer. Nat Clin Pract Oncol 6:93-104, 2009
2.Del ML, Lambertini M, Bighin C, et al: Trastuzumab as first-line therapy in HER2-positive metastatic breast cancer patients. Expert Rev Anticancer Ther 12:1391-405, 2012
3.Zhu J, Wang J, Zhen ZJ, et al: Brain metastasis in children with stage 4 neuroblastoma after multidisciplinary treatment. Chin J Cancer 34:531-7, 2015
4.Berns K, Horlings HM, Hennessy BT, et al: A functional genetic approach identifies the PI3K pathway as a major determinant of trastuzumab resistance in breast cancer. Cancer Cell 12:395-402, 2007
5.Eichhorn PJ, Gili M, Scaltriti M, et al: Phosphatidylinositol 3-kinase hyperactivation results in lapatinib resistance that is reversed by the mTOR/phosphatidylinositol 3-kinase inhibitor NVP-BEZ235. Cancer Res 68:9221-30, 2008
6.Baselga J, Cortes J, Im SA, et al: Biomarker analyses in CLEOPATRA: a phase III, placebo-controlled study of pertuzumab in human epidermal growth factor receptor 2-positive, first-line metastatic breast cancer. J Clin Oncol 32:3753-61, 2014
7.Esteva FJ, Guo H, Zhang S, et al: PTEN, PIK3CA, p-AKT, and p-p70S6K status: association with trastuzumab response and survival in patients with HER2-positive metastatic breast cancer. Am J Pathol 177:1647-56, 2010
8.Razis E, Bobos M, Kotoula V, et al: Evaluation of the association of PIK3CA mutations and PTEN loss with efficacy of trastuzumab therapy in metastatic breast cancer. Breast Cancer Res Treat 128:447-56, 2011
9.Loibl S, von Minckwitz G, Schneeweiss A, et al: PIK3CA mutations are associated with lower rates of pathologic complete response to anti-human epidermal growth factor receptor 2 (her2) therapy in primary HER2-overexpressing breast cancer. J Clin Oncol 32:3212-20, 2014
10.Baselga J, Cortes J, Im SA, et al: Biomarker analyses in CLEOPATRA: a phase III, placebo-controlled study of pertuzumab in human epidermal growth factor receptor 2-positive, first-line metastatic breast cancer. J Clin Oncol 32:3753-61, 2014
11.Park YH, Jung HA, Choi MK, et al: Role of HER3 expression and PTEN loss in patients with HER2-overexpressing metastatic breast cancer (MBC) who received taxane plus trastuzumab treatment. Br J Cancer 110:384-91, 2014
苏公网安备32059002004080号
