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对抗血管生成药物的反思！

2015年08月17日

“使血管功能正常、甚至促进血管生成的药物，可能会提高肿瘤治疗中的药物输送程度”

四十年来，肿瘤研究界一直存在这样的想法：我们需要抑制血管生成，从而饿死对养分需求比较高的肿瘤细胞，近十年来已经有一大批抗肿瘤的药物以及研发出来。可遗憾的是，抑制血管生成的药物目前的疗效远远没有达到我们所期待的那样好，这类药物仅仅在一部分病人中获益，并且疗效通常都很短暂。（小编插话：就在刚刚才看到血管抑制药物贝伐单抗Bevacizumab用于早期乳腺癌的新辅助化疗失败的3期临床实验NSABPB-40， Lancet Oncology2015年8月刊，在早期肿瘤中应用抗血管药物看来确实疗效不佳，无论是肺癌、结肠癌还是乳腺癌）

抗血管药物疗效低于预期

抗血管药物疗效不佳，可能的原因是什么呢？目前血管干扰药物通常对肿瘤血管有着比较严酷的阻滞作用，这样一来，反而会造成了一个低氧的肿瘤微环境，而这恰恰是肿瘤产生新生血管时所需要的微环境。那会不会存在这样的情况：我们愈试图去阻滞肿瘤血管生成，肿瘤反而会愈发生成更多的新生血管，激活了肿瘤潜在的恶性属性？这不禁让我们反思：阻滞肿瘤血管生成这样一个策略是否真的正确呢？

阻滞血管生成药物的促癌作用

早期的血管生成抑制剂一般是阻滞VEGF（Vascular Endothelial Growth Factor，血管内皮生长因子）信号通路，它们一定程度上能产生 “使肿瘤血管正常化”的效果，它们不消除肿瘤内部的血管，比如已经进入临床的药物贝伐单抗。后来研发出来的类黄酮（flavonoid）类的血管&微管阻滞剂则是阻断了血管生成这一过程，这类化合物则造成了更严重的低氧和大范围的肿瘤坏死，因此在杀灭大体积的肿瘤时有一定效果，而这一反应的驱动因素是低氧、但同时低氧也会加速耐药肿瘤细胞的产生。目前已经证明，低氧能够促进肿瘤上皮细胞间充质转化（epithelial-mesenchymal transition，EMT）这一过程，而EMT是肿瘤耐药性、转移性增加的重要一个环节；此外低氧还能够增加肿瘤的干细胞特性、增加促血管生成和侵袭性因子的表达。

用“使血管正常化药物”替代“血管阻滞剂”

有研究发现，应用了VEGF、VEGFR这些血管正常化药物后，肿瘤内部那些更成熟、更有功能的血管被留下了，而新生的血管被破坏了。这就导致了肿瘤内部含氧量趋于正常、灌注量增加，让更多的药物进入肿瘤，从而产生抗肿瘤的效果。这一结论也早临床动物实验中得到了证实。但是，VEGF/VEGFR抑制剂对于“修剪肿瘤血管的能力”还是有限。

所以科学家们想了其他的办法。最近他们发现一种抗疟药物氯喹能够降低血管的弯曲程度和血管的密度，增加血管内皮的规整度、增加血流灌注，所以它能够增强化疗药物的效果。研究发现，氯喹的这种功效是与表面蛋白Notch1相关的，Notch1能够控制肿瘤内血管芽生成；此外，氯喹的天然碱性还阻止了内质体（endosomal）的滑行，这种内质体的滑行过程恰恰是与肿瘤转移相关的。

刺激肿瘤血管生成可以增加肿瘤对化疗的敏感度？

是的，您没看错。这篇发表在2015年Cancer Cell上的研究使用了小分子药物西仑吉肽（cilengitide），它可以结合在整合素αVβ3和αVβ5上，阻止细胞粘连。该研究还是用了钙离子通道阻滞剂维拉帕米（Verapimil）。研究发现，当单用注射低剂量的Cilengitidie时，可以改变内皮细胞的VEGF受体信号途径；而单用维拉帕米则能够诱导血管扩张、增加血流。将这两者联合使用时，能够增加血管密度、使血管扩张、血管通透性增加，进而增加肿瘤内的血液灌注、肿瘤内含氧量增加，让化疗药物吉西他滨更好的发挥作用。值得注意的是，这种良好的疗效不仅仅是因为能将化疗药物更好的输送进入肿瘤内部，而是这些药物能够更有效的杀瘤。

这种促进血管生成的治疗机制不仅在肿瘤血管形成的模型上有效果，还在肿瘤低氧模型上（比如恶名昭彰的胰腺癌）能够发挥作用。这就意味着这种治疗理念能够应用于更多的肿瘤。使用西仑吉肽联合维拉帕米，使得不仅增加吉西他滨的转运还能够提高其杀瘤效率，但是另外一种化疗药顺铂则仅仅能够增加药物被转运量。

图1 血管破坏、血管修剪和血管生成在肿瘤治疗中的不同作用

仍然需要警惕

虽然有上述的初步结论，目前还是有一些问题未明确。比如：还有其他药物能够像上面提到的那个研究那么有效么？或者，有哪些药物的转运是受限于低氧的呢，找到这样的药物是否能够帮助我们提高这种化疗药物的疗效呢？还有一个问题，因为Celingitide促进血管生成的效果是浓度依赖的，它的效果在临床中是不易检测和评估的，那么是否有其他替代的药物呢？此外，那些已经高度血管化的肿瘤，是否也能从这种治疗理念中获益呢？

已经有比较多的研究证明，血管内分泌信号传导在血管内皮和肿瘤细胞的相互作用之前起作用，有些能够促进肿瘤进展。比如，淋巴瘤起源的纤维母细胞生长因子4（fibroblast growthfactor4, FGF4）能够诱导Notch1配体Jagged1的表达，而这个Notch1就是我们刚才说到能够控制血管芽生成的蛋白，从而诱导淋巴瘤细胞侵袭和对化疗耐药；当我们抑制内皮细胞的局部粘连激酶的表达后，一些血管内分泌因子的浓度会降低，但是却不影响血管密度，从而增加肿瘤化疗敏感性。

当然，目前仍然不容忽视的是肿瘤复发是需要血管促进的，这些药物是否能够促进肿瘤复发，仍是需要非常仔细考量的因素，尤其是当肿瘤药物的运输被其他一些机制阻滞后，那么促进血管生成的药物的作用将会变得比较让人警惕了。

总结一下，从诸多的抗血管药物疗效不佳这一现实中，我们需要反思抗血管治疗的理念是否需要更正。近期一系列的研究提示，促进肿瘤内正常血管生成的药物反而能够增加化疗药物运输至肿瘤的量、还能够增加吉西他滨的杀瘤效率，提示我们将肿瘤血管“正常化”或许比单纯的“全部扼杀”更有意义。但是目前仍需谨慎考量促血管药物在促进肿瘤转移中的作用。

参考文献：

Lee B. Rivera and Gabriele Bergers. Tumorangiogenesis, from foe to friend.