近日，由中国医学科学院肿瘤医院深圳医院王绿化教授与中国医学科学院肿瘤医院毕楠教授等共同牵头的多中心Ⅲ期ADVANCE研究成果发表于Signal Transduction and Targeted Therapy杂志。该研究显示：对于不可切除Ⅲ期EGFR突变非小细胞肺癌（NSCLC）患者，诱导及同步阿美替尼联合放疗的“去化疗”策略较同步放化疗（cCRT）显著延长无进展生存期（PFS），中位PFS分别为34.0个月和7.4个月（HR=0.15，95%CI 0.06-0.38；P<0.001）；总生存（OS）呈现有前景的改善趋势（HR=0.32；P=0.09），且同步靶向联合放疗未增加放射性肺炎风险，患者生活质量更优。真实世界验证队列（n=125）进一步支持了上述发现。
主任医师，博士生导师
中国医学科学院肿瘤医院深圳医院院长
国务院政府特殊津贴专家
深圳市国家级领军人才
中华医学会理事
中华医学会放射肿瘤学分会第九届委员会主任委员
国家癌症中心国家肿瘤质控中心食管癌质控专家委员会主任委员
中国临床肿瘤学会（CSCO)副监事长
国家肿瘤规范化诊治质控中心常务副主任
国家抗肿瘤药物临床应用监测专家委员会肺癌组副组长
国家肿瘤质控中心放射治疗质控专家委员会指导委员
中华医学会北京放射肿瘤学分会副主任委员
国家卫生健康委《食管癌诊疗指南（2022年版）》编写审定专家组组长
《中华放射肿瘤学杂志》副主编
主任医师，博士研究生导师
中国医学科学院肿瘤医院放疗科副主任，质子放疗中心主任，分子肿瘤全国重点实验室PI
国家优秀青年医师、北京市高创登峰人才
国自然基金委、科技部、北京市科委评审专家
CSCO理事、 SCLC专委会副主委、NSCLC 专委会常委、放疗专委会委员
中华医学会放疗分会委员、肺癌、中枢神经肿瘤学组副组长
抗癌协会胸壁肿瘤专委会副主委、 NSCLC、 SCLC专委会委员
国家卫健委原发性肺癌规范化诊疗指南审定专家、 CSCO 《非小细胞肺癌/小细胞肺癌指南》执笔专家
第一／通讯作者在Lancet Oncol、J Clin Oncol、Ann Oncol、STTT、Mol Cancer（2）、MMR、MED、Clin Cancer Res（2）、 Cancer Res、 Int J Radiat Oncol Biol Phys（4）、Radiother Oncol （7）等发表论文，成果入选美国放疗学会ASTRO CME课程、C100、ESI和Web of Science高引论文。
研究背景：Ⅲ期EGFR突变NSCLC对免疫治疗耐药，“去化疗”TKI联合放疗策略有待验证
肺癌是全球癌症相关死亡的首要原因。在新诊断的非小细胞肺癌（NSCLC）患者中，约25%～30%表现为不可切除的Ⅲ期疾病，这部分患者的治疗管理尤为棘手。目前，不可切除Ⅲ期NSCLC的标准治疗为根治性同步放化疗（cCRT）后序贯免疫巩固治疗。
然而，约10%～20%的Ⅲ期NSCLC患者携带EGFR基因突变，这一分子亚型对免疫检查点抑制剂存在耐药。PACIFIC研究的亚组分析显示，cCRT后度伐利尤单抗巩固治疗并未改善EGFR突变Ⅲ期NSCLC患者的PFS和OS。近期的里程碑研究（LAURA、POLESTAR）证实，cCRT后采用第三代EGFR-TKI（奥希替尼/阿美替尼）巩固治疗可显著改善PFS，但在目前随访时间内尚未观察到OS获益。
与此同时，联合EGFR-TKI与放疗的“去化疗”策略逐渐兴起。早期研究显示，同步TKI联合放疗较cCRT获得更优PFS，OS亦呈数值上的改善趋势；REFRACT真实世界分析进一步显示，TKI联合放疗（去化疗方案）的生存结局与TKI联合放化疗相似，且显著优于单纯放化疗。ADAURA研究提示，EGFR突变人群中省略化疗可能并不影响生存疗效。临床前研究亦显示，EGFR-TKI可通过抑制DNA损伤修复增强肿瘤细胞对放疗的敏感性，兼具全身系统控制与放射增敏的双重作用。
尽管如此，既往尚无随机对照证据直接比较第三代EGFR-TKI联合放疗与cCRT在不可切除Ⅲ期EGFR突变NSCLC根治性治疗中的疗效与安全性。基于这一未满足的临床需求，研究者开展了多中心Ⅲ期ADVANCE研究，旨在评估阿美替尼联合放疗的“去化疗”策略对比cCRT的疗效与安全性。
研究方法：多中心随机Ⅲ期研究，以阿美替尼联合放疗对照标准同步放化疗
研究设计与入组标准：ADVANCE研究是一项多中心、开放标签、随机对照Ⅲ期临床试验（ChiCTR2000040590），于2021年3月至2024年3月在中国开展。入组患者为18～75岁、经病理确诊的不可切除ⅢA/B/C期（AJCC第8版）非鳞NSCLC患者，要求中心实验室经组织样本确认存在EGFR外显子19缺失或L858R突变，ECOG PS 0～1分，既往未接受系统或局部治疗，且经支气管镜、脑MRI及PET-CT等完善分期检查。患者按1:1随机分配至试验组或对照组，随机化按EGFR突变亚型（外显子19缺失vs L858R）分层。
治疗方案：试验组患者接受阿美替尼（110mg，每日一次口服）诱导治疗9周，随后行阿美替尼同步放疗（处方剂量60Gy±10%，每日1次、每周5天），放疗结束后继续阿美替尼巩固治疗；对照组接受顺铂/培美曲塞同步放化疗2个周期，cCRT后3周评估无进展者可选择接受巩固化疗或随访观察。
研究终点：主要终点为意向治疗（ITT）人群的PFS；次要终点包括OS、客观缓解率（ORR）、缓解深度、照射靶区（GTV/PTV）与危及器官剂量学参数、生活质量（EORTC QLQ-C30）等。研究基于检测HR=0.5进行把握度计算，计划入组98例患者；方案预设1次以无效性监测为目的的中期分析。
提前终止与真实世界验证：2023年9月，研究者发现两组间进展风险存在初步差异，对开放标签设计下的研究均衡性提出顾虑；2023年12月，盲态独立数据分析委员会开展的预设中期分析（纳入40例随机患者）显示试验组PFS显著优于对照组（中位PFS未达到vs 6.2个月；HR 0.15；95%CI 0.04-0.58；P=0.0002）。同期LAURA研究结果发表，证实cCRT后靶向巩固治疗具有明确的PFS获益，作为对照的单纯cCRT不再被视为最优标准治疗，均衡性原则不再成立。综合考虑入组缓慢等因素，研究经伦理委员会批准后于2024年3月提前关闭。最终共43例患者随机化（试验组24例、对照组19例），构成ITT人群；数据截止日期为2024年10月30日。
此外，研究还预设了来自37家中心中7家参与中心的真实世界数据（RWD）验证队列（NCT04304638），共纳入125例EGFR突变Ⅲ期NSCLC患者，分为单纯cCRT组、cCRT后第三代TKI巩固组（cCRT+TKI）及RT联合第三代TKI组（RT+TKI），用于长期生存结局的支持性验证。
研究结果：“去化疗”方案大幅延长PFS、OS获益显现，且安全性可控
1.疗效数据
基线特征与治疗依从性：2021年3月至2024年3月，共55例合格患者接受筛查，其中4例因筛选期疾病进展、7例因中心实验室确认为EGFR野生型、1例因参加竞争性研究被排除，最终43例患者随机化（试验组24例、对照组19例），组间基线特征均衡。试验组18例、对照组16例患者完成计划放疗且未发生进展，被定义为“LAURA-like集”。试验组所有患者均接受至少1剂阿美替尼，7例（29.2%）因疾病进展停药，无患者因不良事件停药。
PFS显著延长，达到主要终点：截至2024年10月30日最终随访，中位随访25.5个月（IQR 16.4-35.7），无患者失访。ITT人群中，试验组中位PFS达34.0个月（95%CI 16.0-52.1），显著优于对照组的7.4个月（95%CI 4.8-10.0），HR=0.15（95%CI 0.06-0.38；P<0.001）；试验组12个月和24个月PFS率分别为79.2%（95%CI 57.0-90.8）和59.4%（95%CI 33.3-78.1），对照组分别为44.7%（95%CI 21.8-65.4）和0%。亚组分析显示，除男性（HR 0.062-1.119）及有吸烟史的患者外，不同年龄、ECOG PS及EGFR突变类型（外显子19缺失或L858R）的患者均可从阿美替尼联合放疗中持续获益（HR 0.079-0.256）。
OS呈有前景的改善趋势：ITT人群共发生9例死亡（对照组6例、试验组3例），试验组中位OS未达到，对照组为30.5个月（HR=0.32，95%CI 0.08-1.28；P=0.09）；试验组12个月和24个月OS率分别为100%和86.1%，对照组分别为94.7%和76.0%。尽管OS差异未达统计学显著，但OS曲线在随访1年后持续分离，且这一趋势是在对照组中52.6%（10/21）的患者疾病进展后交叉接受第三代TKI治疗的情况下观察到的。
试验提前终止的统计学依据：采用O'Brien-Fleming型α消耗函数的事后敏感性分析显示，在信息分数约37.9%时，严格疗效监测框架下的显著性阈值为0.00145，观察到的PFS获益（HR 0.15，P<0.001）远低于该阈值，提示即使在最严格的提前终止规则下，研究结论依然稳健。
缓解与复发模式：试验组ORR为70.8%（17/24），对照组为63.2%（12/19）（P=0.75），两组缓解幅度相似。复发方面，试验组复发率为41.7%（10/24），显著低于对照组的78.9%（15/19）（P=0.03）；对照组远处转移发生率显著更高（64.7% vs 28.6%；P=0.048），提示早期引入第三代TKI可能更好地控制全身微转移病灶。
LAURA-like集显示显著OS获益：对于完成计划放疗且未发生进展的LAURA-like集（试验组18例、对照组16例），试验组展现出突出的生存获益：中位PFS未达到vs 12.8个月（HR=0.045，95%CI 0.013-0.161；P<0.001）；OS分析同样显著支持试验组（HR=0.09，95%CI 0.01-0.68；P=0.03），两组中位OS均未达到，OS曲线自首次随访即分离。
诱导治疗显著缩小肿瘤及照射靶区：试验组21例患者在阿美替尼诱导后开始放疗，平均大体肿瘤体积（GTV）、临床靶区体积（CTV）和双肺接受>20Gy照射体积（V20）较诱导前假设靶区分别缩小22.13±15.70%、15.17±14.61%和20.08±14.93%，肺、心脏和食管的剂量-体积参数均同步改善，而脊髓最大剂量无明显变化。这一变化使缩小照射野成为可能，且未影响靶区覆盖或增加局部区域复发（6例vs 5例）及野内复发（3例vs 2例）。
2.真实世界队列验证
协议预设的真实世界队列共纳入125例患者（2012年3月至2024年3月），分为三组：单纯cCRT组（n=61）、RT+TKI组（n=31）和cCRT+TKI组（n=33）。三组基线特征均衡，中位放疗剂量均为60Gy（P=0.58）。中位随访32.7个月（IQR 17.8-52.8）时，RT+TKI组和cCRT+TKI组的中位PFS（未达到、36.7个月）均显著优于cCRT组（9.8个月；P<0.001）；中位OS（未达到、未达到vs 48.9个月）同样显著更优（P<0.001）。而RT+TKI组与cCRT+TKI组间比较，中位PFS（HR=0.78，95%CI 0.316-1.927；P=0.59）和OS（HR=1.293，95%CI 0.178-9.390；P=0.80）均无显著差异。多变量分析进一步证实，含TKI的治疗方案是更长PFS（HR=0.22，95%CI 0.12-0.38）和OS（HR=0.23，95%CI 0.08-0.66）的独立预测因素。上述结果与ADVANCE研究的随机化结论相互印证：在根治性放疗情境下，去化疗的TKI+放疗策略与cCRT后TKI巩固的疗效相当，且均显著优于单纯cCRT。
3.安全性数据
两组均未发生4～5级不良事件，试验组同步阿美替尼联合放疗总体耐受良好。3级不良事件方面，试验组发生放射性食管炎1例（4.8%）、放射性肺炎1例（4.8%）和高血压2例（8.3%）；对照组发生放射性食管炎1例（5.9%）和中性粒细胞减少3例（15.8%），无其他严重不良事件。与对照组相比，试验组中性粒细胞减少（16.7% vs 52.6%；P=0.01）和恶心（0.0% vs 26.3%；P=0.028）的发生率显著更低，其余毒性发生率两组相似。
值得关注的是放射性肺炎风险：试验组急性放射性肺炎总发生率为33.3%，对照组为29.4%（P=0.66），≥3级放射性肺炎发生率分别为4.8%和0%，提示同步TKI联合放疗并未增加放射性肺炎风险。
生活质量方面，除第6～7个月访视的角色功能外，试验组EORTC QLQ-C30评分在躯体、情绪和社会功能领域均显著优于对照组（P<0.05），症状负担更低。
小结
ADVANCE研究是首个在不可切除Ⅲ期EGFR突变NSCLC中验证“诱导+同步+巩固”第三代EGFR-TKI联合放疗去化疗策略的Ⅲ期随机对照试验。研究达成主要终点：与cCRT相比，去化疗策略将中位PFS从7.4个月延长至34.0个月（HR=0.15），获益幅度与LAURA研究（HR=0.16）高度一致，印证了第三代TKI在不同治疗范式下的一致疗效；值得注意的是，即使在4例对TKI/放疗原发耐药（按LAURA标准本会被排除）的患者中，获益依然存在，提示该策略具有更广的适用性。在完成计划放疗的LAURA-like集中，试验组还显示出显著的OS获益，为该人群的生存改善提供了首个来自前瞻性随机对照试验的证据。
安全性方面，去化疗策略未发生≥4级不良事件，显著减少了化疗相关血液学毒性，未增加放射性肺炎风险，并带来了更好的生活质量；同时，诱导治疗显著缩小肿瘤体积和照射靶区，为肿瘤体积较大的Ⅲ期NSCLC在保证疗效的同时保护肺、心脏、食管等正常器官提供了依据，支持以后期系统治疗后肿瘤体积为靶区的自适应放疗策略。
当然，本研究也存在一定局限性：非计划的提前终止可能引入偏倚，并限制结论的稳健性与外推性，提前终止也可能导致疗效被高估；真实世界数据为非随机设计，不可避免的混杂偏移限制了其因果推断效力；部分患者随访时间较短，OS获益仍需长期随访确认；此外，ADVANCE研究和真实世界队列均仅纳入中国患者，该去化疗策略在其他人群中的适用性有待进一步验证。
总体而言，ADVANCE研究及其真实世界验证表明，诱导阿美替尼、同步放疗及TKI巩固的去化疗模式可显著延长不可切除Ⅲ期EGFR突变NSCLC患者的PFS，并展现出有前景的OS获益，确立了第三代EGFR-TKI兼具放射增敏与全身微转移控制的双重治疗角色，有望重塑这一分子定义人群的治疗格局。
Bi N, Wang J, Jiang W, et al. Induction and concurrent aumolertinib with radiotherapy for EGFR-mutated stage III NSCLC: results of phase III ADVANCE trial and real-world validation. Signal Transduct Target Ther. 2026;11:395. doi: 10.1038/s41392-026-02891-2.
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