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抑癌蛋白反而介导细胞增殖?Nature揭示Rb蛋白双面性,破解CDK4/6抑制剂联合内分泌治疗联用逻辑

10月08日
编译:肿瘤资讯
来源:肿瘤资讯

激素受体阳性(HR+)/HER2阴性(HER2-)乳腺癌约占晚期乳腺癌的70%,雌激素受体介导的转录信号是该亚型肿瘤核心增殖驱动之一。CDK4/6抑制剂联合内分泌治疗是当前该亚型乳腺癌的标准全程治疗方案,可显著延缓疾病进展,但二者协同增效的分子机制长期未得到系统阐释。经典药理模型认为,CDK4/6抑制剂通过维持Rb蛋白低磷酸化状态,结合并抑制E2F转录因子,阻滞细胞周期进程,从而发挥抗肿瘤作用。越来越多的研究提示,低磷酸化Rb的功能并不局限于E2F抑制,还可与多种转录因子、染色质调控因子相互作用,参与更广泛的基因组转录调控。近期,一项发表于Nature的研究采用CUT&RUN、DynaTag等高分辨率染色质定位技术,在HR+乳腺癌细胞系、患者来源异种移植瘤中绘制内源性Rb的全基因组结合图谱,结合三维基因组分析、核蛋白互作筛选及基因编辑功能实验,从分子、细胞到体内肿瘤多个层面解析Rb的转录调控功能,并通过POP临床试验的配对肿瘤样本在真实人群中验证相关结论。【肿瘤资讯】特别整理,以飨读者。

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CDK4/6抑制驱动低磷酸化Rb全基因组重分布

研究结果显示,经CDK4/6抑制剂处理后,乳腺癌细胞内Rb维持低磷酸化的活化状态,尽管总蛋白水平有所下降,但染色质结合的Rb位点数量显著增加。基因组分布显示,75%-80%的新增结合位点位于基因启动子区域,富集E2F转录因子结合基序,对应经典的细胞周期基因转录抑制功能。其余20%-25%的新增结合位点位于启动子外的基因间区与内含子区,这些区域带有增强子的组蛋白修饰特征,邻近基因高度富集雌激素响应通路。这一结果提示Rb在经典细胞周期调控之外,还广泛参与雌激素介导的转录调控,这一分布特征在细胞和体内肿瘤模型中完全一致。

Rb通过拮抗KDM5A激活雌激素受体靶基因转录

核蛋白互作实验证实,低磷酸化Rb可与雌激素受体ER、组蛋白去甲基化酶KDM5A形成三元复合物。KDM5A是ER通路的内源负调控因子,通过去除启动子区域H3K4me3修饰抑制ER介导的转录;Rb结合后可抑制KDM5A的酶活性,解除其对ER通路的转录抑制。CDK4/6抑制剂处理后,Rb被招募至ER靶基因的增强子与启动子区域,伴随相关基因位点H3K4me3修饰水平升高,最终驱动CCND1、KRT18等雌激素响应基因表达上调。CRISPR-Cas9敲除Rb结合的CCND1远端增强子,可显著削弱CDK4/6抑制剂对CCND1的诱导效应;RB1基因敲除可完全消除CDK4/6抑制剂诱导的ER靶基因上调,证实该效应严格依赖Rb蛋白。

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图1 CDK4/6抑制剂与内分泌治疗协同作用机制

Rb介导的ER通路代偿激活是联合用药协同增效的分子基础

CDK4/6抑制剂对肿瘤细胞存在双向效应,一方面通过Rb抑制E2F通路,阻断细胞分裂进程;另一方面通过Rb-KDM5A-ER轴上调CCND1等促增殖基因,形成代偿性增殖通路,部分抵消药物的抗肿瘤效果,这也是CDK4/6抑制剂单药疗效有限的核心原因。当CDK4/6抑制剂与氟维司群等内分泌药物联用时,雌激素受体信号被直接抑制,Rb介导的代偿性促增殖通路随之阻断,E2F与ER两条增殖通路同时受阻,细胞周期阻滞更深,抗肿瘤活性更强。上述效应在细胞增殖实验、动物肿瘤生长实验及POP临床样本转录组分析中均得到验证,仅接受哌柏西利单药治疗的患者,肿瘤内细胞周期基因显著下调,但雌激素响应基因反而明显上调。

ESR1突变肿瘤中SERD可阻断Rb介导的代偿通路

携带ESR1功能获得性突变的乳腺癌细胞中,ER蛋白无需结合雌激素即可持续激活,是临床常见的内分泌耐药类型。实验显示,即使在雌激素剥夺条件下,CDK4/6抑制剂仍可通过Rb介导的通路诱导ER靶基因表达,导致细胞周期阻滞不完全,削弱治疗效果。而采用选择性雌激素受体降解剂直接降解突变ER蛋白,则可有效阻断该代偿通路,恢复对细胞周期的深度抑制。

总结

这一研究突破了传统染色质检测技术的局限,首次在全基因组层面系统解析了药物激活态Rb的转录调控功能,重新定义了Rb蛋白的生物学属性。研究证实Rb并非仅作为转录抑制因子发挥抑癌作用,而是具有双重功能的转录调控因子,其最终效应取决于结合的基因组区域与互作分子:在细胞周期基因启动子处发挥转录抑制作用,阻滞细胞分裂;在ER靶基因的增强子区域通过拮抗KDM5A发挥转录激活作用,促进增殖相关基因表达,最终限制自身的抑癌效应。

与此同时,这一研究发现从分子层面系统解释了CDK4/6抑制剂联合内分泌治疗的协同原理,为HR+/HER2-乳腺癌的标准治疗方案提供了坚实的理论支撑,同时也为理解CDK4/6抑制剂耐药机制提供了全新视角。对于保留Rb与ER表达的肿瘤,Rb介导的ER通路代偿激活,可能是肿瘤细胞逃避药物抑制、产生获得性耐药的潜在途径。未来靶向Rb-KDM5A-ER调控轴的研究,有望为克服CDK4/6抑制剂耐药提供新的干预靶点。

参考文献

[1] Watt AC, Ahn A, Blyth C, et al. Rb-driven transcription limits its tumour-suppressive effects in breast cancer. Nature. 2026;657(8131):517-524. doi:10.1038/s41586-026-10886-w
[2] Guarducci C, Malorni L. The secret life of a cell-cycle gatekeeper of breast cancer. Nature. 2026;657(8131):357-358. doi:10.1038/d41586-026-02470-z


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评论
10月09日
石常庆
沛县人民医院 | 肿瘤科
感谢分享受益匪浅
10月09日
武亚东
首都医科大学附属北京友谊医院 | 肿瘤科
好好学习天天向上
10月09日
陈志成
漳州正兴医院 | 药剂科
好好学习天天向上