首页 > 文章详情

李春蕊教授：深耕免疫治疗转化，探寻血液肿瘤临床研究创新破局之路

09月29日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

在血液肿瘤免疫治疗领域，华中科技大学同济医学院附属同济医院李春蕊教授团队近年来持续产出具有国际影响力的研究成果。从自体树突细胞疫苗KSD-101在EBV相关淋巴增殖性疾病中取得超过90%的客观缓解率，到体内CAR-T产品ESO-T01实现“即用型”细胞治疗并登上Nature Medicine，再到十余项覆盖多发性骨髓瘤、轻链淀粉样变性的临床试验同步推进，李春蕊教授正带领团队在“从实验室到临床”的转化路径上快速迈进。基于此，【肿瘤资讯】特别邀请到李春蕊教授接受专访，围绕DC疫苗的设计优势与获益人群、体内CAR-T的安全性与有效性特征，以及临床试验参与策略与国内新药研发生态，进行了系统而深入的分享。

李春蕊教授

DC疫苗KSD-101：面向EBV相关血液肿瘤，解锁多元化免疫激活新路径

李春蕊教授 / 华中科技大学同济医学院附属同济医院

KSD-101是一款负载EB病毒相关类肿瘤复合抗原的人单核细胞来源自体树突细胞疫苗。其制备过程为：通过细胞因子诱导单核细胞转化为树突细胞，用类肿瘤复合抗原负载树突细胞并诱导其成熟，最终制备成树突细胞疫苗，属于肿瘤治疗性疫苗。皮下注射后，KSD-101能够在人体内激活EBV特异性细胞毒性T淋巴细胞（CTL），从而实现对肿瘤细胞的有效识别与杀伤。

相比传统EBV-CTL和肽类疫苗，KSD-101的设计优势主要体现在三个方面。第一，它突破了HLA限制与抗原单一性。KSD-101采用自体DC细胞加载EBV相关类肿瘤复合抗原，可有效呈递包括LMP2、EBNA1在内的多重病毒表位，显著拓宽了免疫识别范围。第二，它能够诱导强效、协同免疫应答。该设计能同时有效激活EBV特异性T细胞、CD4阳性T细胞、CD8阳性T细胞、NK细胞及B细胞等多种免疫细胞，并下调具有免疫抑制作用的调节性T细胞（Treg），同时产生EBV特异性抗体，旨在产生更全面、强大的抗病毒和抗肿瘤免疫反应。第三，平台化潜力巨大。其技术原理具有显著的延展性，为未来拓展至其他病毒驱动肿瘤，如HPV相关头颈癌、HBV相关肝癌、KSHV相关血液肿瘤等，奠定了坚实基础。

从早期研究数据来看，DC疫苗展现出极佳的耐受性，未观察到剂量限制性毒性。与DC疫苗相关的不良事件主要包括注射部位反应和短暂发热，严重程度均为1~2级，未观察到免疫风暴、细胞因子释放综合征等严重免疫毒性。同时还观察到病毒特异性T细胞数量显著提升，提示免疫系统被有效激活。在12例可评估疗效的复发难治EBV相关血液肿瘤受试者中，客观缓解率（ORR）为91.7%（11/12），疾病控制率（DCR）为100%（12/12）。因此，KSD-101作为一种新型树突细胞疫苗，在EBV相关血液肿瘤患者中的初步疗效数据显示出一定潜力。KSD-101能够诱导一部分复发受试者达到缓解，或维持高危且易复发患者的治疗效果、防止复发，这在EBV相关血液肿瘤的治疗中均是积极信号。此外，患者的缓解持续时间数据也显示出，KSD-101可能具有较长的疗效持续时间和生存期延长的趋势。

结合现有研究结果，我们认为以下几类患者最有希望从KSD-101治疗中获益。首先是EBV阳性淋巴瘤患者，包括EBV阳性弥漫大B细胞淋巴瘤、NK/T细胞淋巴瘤、血管免疫母细胞性T细胞淋巴瘤、霍奇金淋巴瘤、伯基特淋巴瘤等。第二是CAEBV患者，特别是对常规治疗无效或复发的患者，KSD-101已在此类患者中展现出高缓解率。第三是不适合或不愿接受异基因移植的患者，KSD-101作为免疫治疗手段，可为这类患者提供替代治疗选择。第四是多线治疗后仍需维持治疗的患者，DC疫苗可建立持久的抗肿瘤免疫记忆，适合作为维持治疗策略。当然，该研究目前仍处于Ⅰ期临床阶段，后续还需要更大样本量进一步验证长期疗效与适用边界。

体内CAR-T ESO-T01：打破细胞治疗制备桎梏，探索全新治疗范式

李春蕊教授 / 华中科技大学同济医学院附属同济医院

ESO-T01采用免疫屏蔽型慢病毒载体，通过突变VSV-G包膜降低免疫原性、高表达CD47抑制吞噬作用、敲除MHC-I以降低免疫原性，从而实现对T细胞的靶向递送。该Ⅰ期临床研究为单臂、开放标签设计，受试者为多线经治的复发难治多发性骨髓瘤（RRMM）患者，共入组并给药5例患者。

在有效性方面，本研究观察到ORR达80%，其中3例达到严格意义上的完全缓解（sCR），所有可评估的缓解者均实现MRD转阴，中位起效时间为15天。输注后第6天即可在外周血检测到CAR-T细胞，扩增峰值集中在第10~14天；峰值时CAR-T占CD3阳性T细胞最高可达59.1%；第28天CAR-T细胞水平虽较峰值回落，但仍可检出，AUC0~28数据证实28天内可维持CAR-T的有效存续。

在安全性方面，研究未观察到剂量限制性毒性。CRS发生率为80%，包含3例3级、1例2级，仅1例受试者出现1级ICANS，不良事件经处理后大多可以得到缓解。和传统CAR-T不同，ESO-T01治疗不需要进行白细胞单采，不需要体外细胞制备，同时也不采用清淋化疗，因此可以规避清淋化疗所带来的骨髓抑制、感染相关风险。研究也观察到特征性的双相炎症反应：输注24小时以内出现第一波由载体诱导的先天免疫激活，在第6~14天CAR-T细胞扩增之后出现第二波适应性炎症。在发生首例重症CRS后，方案进行了修改，采用地塞米松进行预防性给药，可以减轻早期CRS，且不会明显抑制CAR-T细胞的扩增。

对比现有的体外制备CAR-T产品，该项技术在流程上存在以下几个显著不同。第一是制备周期，传统CAR-T需要数周的制备时间，而该产品从入组到输注的中位时间仅为8小时，也就是即用型CAR-T。第二是整体治疗流程，无需白细胞分离、无需体外细胞制备，也不需要清淋化疗。第三是可及性层面，该模式具备发展为现货型治疗的潜力，能够降低生产等待时间。

如果该技术后续走向临床，有望为患者带来以下几个方面的现实获益。首先是针对快速进展的复发难治患者，传统CAR-T数周的制备周期有可能使部分患者错失最佳治疗时机，体内CAR-T可以显著压缩这部分等待时间。其次，无需清淋化疗，可以减少骨髓抑制、感染等治疗相关并发症，让部分体能状况相对较差的患者拥有接受细胞治疗的机会。同时，简化整体治疗流程，降低医疗资源占用，有望提升细胞治疗的可及性。从技术原理上看，除了血液肿瘤之外，体内CAR-T的技术平台也存在拓展至自身免疫性疾病、炎症性疾病的潜在空间。当然，我们也要客观认识到，该研究仍处于早期阶段，载体先天免疫激活、患者筛选标准、长期安全性等诸多问题，仍是后续临床转化需要重点解决的挑战。

立足临床实践：用好临床试验，助推本土血液肿瘤创新落地

李春蕊教授 / 华中科技大学同济医学院附属同济医院

各类前沿免疫治疗的最终价值，都需要依靠临床试验进行验证。我们中心目前承接了数量较多的浆细胞疾病相关临床研究，也开展了EBV相关淋巴增殖性疾病的临床研究，覆盖了不同的病种和不同的疾病阶段。借此机会，我想给有意向参加临床试验的患者几点建议。

首先，患者就诊时，请尽量准备完整、详细的治疗资料，梳理清楚既往蛋白酶体抑制剂、免疫调节剂、CD38单抗、BCMA靶向药物（包括CAR-T、双抗）的完整用药史，同时整理自体干细胞移植、髓外病灶、既往细胞治疗暴露等关键信息。这些是骨髓瘤临床研究入排评估当中的核心要点。如果整理有困难，也可以将既往资料全部拍照带过来，我们协助整理。

其次，患者需要客观区分临床试验和标准治疗。临床试验属于研究性治疗，仍然存在尚未完全明确的潜在不良反应，不能等同于现成的优选治疗方案。我们中心不少在研项目剩余入组名额比较有限，并不是每位患者都能够匹配到合适的试验，不建议患者仅凭网络资料自行判断是否符合入组条件，还是建议把资料带来，由我们帮助评估。

第三，建议携带完整的病历、骨髓以及影像学资料，到血液科专科门诊就诊，由临床医生结合患者疾病分期、治疗线数、既往用药、脏器功能综合评估，判断是否有适合的临床试验。如果进入筛选流程，一定要充分研读知情同意书，充分理解研究目的、试验分组、随访复查的相关要求，同时了解受试者拥有随时无条件退出研究的基本权利。

目前我们中心正在开放招募的项目覆盖了多个疾病场景。在RRMM领域，包括了双抗、三抗等不同药物形式的研究，也涵盖了FcRH5×CD3等新靶点双抗，针对一线及以上复发难治的骨髓瘤患者，基本上我们这里都有相应的项目。针对三线以上的患者也有相应项目。如果患者不清楚自己能否参加，可以挂我的门诊进一步咨询。我每周一下午和周二下午在本部门诊，如果挂不上号，也可以直接来找我加号，我来协助联系。

在新诊断移植及移植后维持方向，也有相关项目，比如特立妥单抗的维持治疗研究，针对完成自体干细胞移植之后的新诊断患者。同时还有一些其他项目，面向不适合移植的新诊断多发性骨髓瘤患者人群。对于复发难治或初诊的原发性轻链型淀粉样变性患者，我们也有双抗的研究项目。这类疾病的治疗选择有限，如果能够进入临床研究，是为患者提供了一个新的治疗机会。而且这些药物价格非常昂贵，参加临床研究后药物和相关检查费用大多可以报销，所以尤其对于经济状况不佳的患者，临床研究是一个值得考虑的选择。

上述所有项目均需要严格按照入排标准进行筛选，部分早期项目已经暂停或终止入组，不再接收新的受试者，但我们不断有更新的项目进来。所以有需求的患者一定要到我的门诊进一步咨询评估。

立足国内现状来看，我们国家血液肿瘤新药的临床研究已经摆脱了单纯跟随国外的阶段。CAR-T、双抗、三抗、ADC、DC治疗疫苗、体内细胞治疗等多条本土原创管线并行发展，适应症也从传统复发难治向前拓展至新诊断、移植后维持，以及淀粉样变性这类治疗手段匮乏的疾病。但我们同样也面临现实挑战：部分创新试验入排标准设置较为严苛，大众对临床试验的认知仍有待提升，前沿项目普遍样本量有限、名额紧张，不同区域之间临床试验的可及性也存在差异。

对于未来的发展，我有几点期待。第一，进一步优化临床试验设计，更多兼顾真实世界临床患者的特征，避免过于理想化的入排条件，让更多临床实际患者有机会从创新研究中获益。第二，持续推进本土原创技术平台的转化，推动DC疫苗、体内CAR-T、国产双抗三抗从早期Ⅰ期向Ⅱ期、Ⅲ期临床研究迈进，加快创新成果落地。第三，加强面向医患的科普教育，帮助大家客观区分标准治疗与研究性治疗，建立对临床试验理性的认知。第四，强化国内多中心协作，加速国产免疫治疗药物的临床验证，让国内患者能够更早获益于自主创新成果。

总而言之，虽然免疫治疗呈现百花齐放的局面，但临床试验依旧是检验创新疗法安全性与有效性的金标准。研究者与患者需要理性看待临床试验，在充分保障受试者安全的基础上，共同推动更多本土创新疗法惠及广大血液病患者。

· 专家介绍 ·

李春蕊 教授

华中科技大学同济医学院附属同济医院

华中科技大学同济医学院附属同济医院血液内科党总支部书记、医疗副主任

三级教授、主任医师、硕士、博士生导师

专业方向：浆细胞疾病及恶性血液病的免疫治疗

中华医学会血液学分会第十一届委员会浆细胞疾病专业学组委员

湖北省医学会血液学分会常务委员

中国老年学和老年医学学会老年病学分会血液（湖北）专家及委员会主任委员

湖北省GCP检察员

CSCO 骨髓瘤专家委员会第一届常务委员

主导了中国第一款靶向 BCMA-CAR T 产品（伊基奥仑赛注射液）的上市

研究成果多次在 ASH/EHA/ASCO/IMW 等国际大会上口头交流

《内科急危重症杂志》常务编委

主持多项国家自然基金项目；以一作或者通讯作者发表包括 Nature medicine/JAMA Oncology/Blood 等在内的 SCI 论文 30 多篇

责任编辑：Mathilda

排版编辑：tong