泽布替尼作为选择性第二代布鲁顿酪氨酸激酶（BTK）抑制剂，已在全球多种 B 细胞恶性肿瘤中获批。但其关键注册研究以欧美人群为主，东亚患者的入组比例有限——而人群差异在药物评价中并非可以忽略的细节：体重、体表面积、药物代谢酶的基因多态性、合并症谱系与感染背景，都可能影响药物暴露水平与不良事件构成。对于中国临床而言，来自东亚人群的数据在外推性上优于欧美数据。华氏巨球蛋白血症（WM）与慢性淋巴细胞白血病/小淋巴细胞淋巴瘤（CLL/SLL）在东亚的发病率均低于西方，专门针对该人群的前瞻性数据因而尤为稀缺。近日，由日本国立癌症研究中心中央医院 Koji Izutsu 教授担任第一作者的 1/2 期 BGB-3111-111 研究结果发表于《国际血液学杂志》（Int J Hematol）。研究评估泽布替尼 160 mg 每日两次口服在日本患者中的疗效与安全性，结果显示——CLL/SLL 与 WM 的研究者评估总缓解率分别达 100% 与 94.7%[1]。
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研究设计：1/2期BGB-3111-111研究，泽布替尼160 mg每日两次口服，评估日本初治或复发难治成熟B细胞恶性肿瘤患者；疗效来自第2部分（CLL/SLL 19例、WM 19例），安全性来自第1与第2部分（共55例）。
疗效结果：研究者评估总缓解率CLL/SLL为100%（19/19）、WM为94.7%（18/19），中位随访分别为27.9与26.8个月。
生存数据：24个月无进展生存率——初治与复发难治CLL/SLL分别为71.4%与100%，初治与复发难治WM分别为83.9%与100%。
研究背景：东亚人群数据长期稀缺
泽布替尼是一种选择性第二代 BTK 抑制剂，已在全球多种 B 细胞恶性肿瘤中获批[1]。其地位由多项国际多中心 Ⅲ 期研究确立，但这些研究的入组人群以欧美患者为主，东亚患者所占比例有限。
人群差异在药物评价中并非可以忽略的细节。体重与体表面积影响单位体重的药物暴露；药物代谢酶的基因多态性影响清除速率；合并症谱系与感染背景则影响不良事件的构成与严重程度。这些因素共同决定了同一剂量在不同人群中的表现未必一致。
疾病本身的分布也存在地域差异。CLL/SLL 与 WM 在东亚的发病率均明显低于西方国家，这既意味着患者基数小、专门研究难以开展，也意味着东亚医生在实际工作中可参考的本地数据有限。
对中国临床而言，这一空白尤为值得关注。中国患者与日本患者在体格、代谢与饮食结构上的接近程度，明显高于与欧美人群的接近程度；因此来自日本的数据，在外推性上具有特殊参考价值。
在这一背景下，专门针对日本患者开展的注册研究，其意义超出了单一国家的范围——它为整个东亚地区提供了可参照的用药依据。
研究设计：1/2期研究覆盖两大瘤种
BGB-3111-111 是一项 1/2 期研究，评估泽布替尼 160 mg 每日两次口服在日本初治或复发难治成熟 B 细胞恶性肿瘤患者中的疗效与安全性[1]。首次给药时间介于 2020 年 1 月 30 日至 2022 年 10 月 31 日之间。
研究分为两个部分。第 1 部分（N=6）为剂量与安全性探索；第 2 部分（N=49）为疗效评估的主体。本次报告的疗效结果来自第 2 部分中的 CLL/SLL（n=19）与 WM（n=19）两个瘤种，安全性结果则合并第 1 与第 2 部分（共 55 例）[1]。
这一设计的合理之处在于分层报告：疗效按瘤种分别呈现，避免不同疾病的缓解标准与自然病程被混同；安全性则合并全部受试者，以扩大样本量、提高低频事件的检出能力。
160 mg 每日两次的给药方案与全球研究保持一致。采用相同剂量而非下调剂量，本身即是一个需要验证的决策——若日本患者的药物暴露显著高于欧美人群，则同一剂量可能带来更多不良事件。
主要结果：两个瘤种均取得高缓解率
截至 2023 年 5 月 10 日，研究者评估的总缓解率在 CLL/SLL 为 100%（19/19）、在 WM 为 94.7%（18/19），中位随访分别为 27.9 个月与 26.8 个月[1]。两个瘤种的缓解率均处于较高水平。
按治疗线数分层的无进展生存数据同样值得关注：24 个月无进展生存率在初治与复发难治 CLL/SLL 分别为 71.4% 与 100%，在初治与复发难治 WM 分别为 83.9% 与 100%[1]。
复发难治亚组的数值高于初治亚组，这一看似反常的现象需要谨慎解读——在每组仅约 10 例的样本量下，事件数极少，比率估计的波动很大，两个亚组之间的比较不具备统计学意义。合理的结论是：两类人群均观察到较高的 24 个月疾病控制率。
中位随访超过 2 年这一点具有实际意义。对于惰性疾病，短期缓解率容易获得，而能否维持才是关键；本研究的随访时长足以观察到早期复发事件，其结果因而更具参考价值。主要结果如表1所示。
表1 日本患者中泽布替尼的疗效结果
注：缓解率为研究者评估。各亚组样本量约10例，事件数少，比率估计的不确定性较大，亚组间比较不具统计学意义。
安全性：不良事件谱与全球研究一致
在纳入安全性分析的 55 例 B 细胞恶性肿瘤患者中，任意级别治疗中出现的不良事件发生于 53 例（96.4%），严重治疗中出现的不良事件发生于 18 例（32.7%）[1]。
常见不良事件依次为：血小板计数降低（18.2%）、发热（18.2%）、新型冠状病毒感染（14.5%）与中性粒细胞计数降低（12.7%）[1]。这一谱系以血液学毒性与感染为主，与 BTK 抑制剂的已知特征相符。
新型冠状病毒感染占 14.5% 反映了研究开展的时代背景——首次给药时间跨越 2020 至 2022 年，正值疫情期间。B 细胞恶性肿瘤患者因体液免疫受损而对呼吸道病毒更为易感，这一比例应结合时代因素理解，而非视为药物本身的特征。
研究者的总体判断是：在中位随访超过 2 年的条件下，泽布替尼在日本 CLL/SLL 或 WM 患者中显示出持久的疗效，安全性特征与全球 Ⅲ 期研究保持一致[1]。这一「一致性」结论意味着东亚人群未出现特有的安全性问题，全球剂量方案在该人群中可以沿用。
专家点评
这项研究的价值不在于样本量，而在于人群的针对性。CLL/SLL 与 WM 在东亚发病率低，专门针对该人群的前瞻性注册数据极为稀缺；而在缺乏本地数据的情况下，医生只能依据欧美研究推断，其外推性始终存疑。
研究给出的核心结论有两条：疗效持久，安全性与全球研究一致。后者尤其重要——它意味着 160 mg 每日两次这一全球剂量在日本患者中无需调整，东亚人群未因体格或代谢差异而出现特有的耐受性问题。这一判断为中国临床沿用同一剂量提供了旁证。
缓解率数据具有直接的沟通价值。CLL/SLL 组 19 例全部获得缓解、WM 组 19 例中 18 例获得缓解，配合中位超过 2 年的随访，这组数字比风险比更易于向患者说明治疗预期。
但样本量的限制必须明确。每个瘤种 19 例、按治疗线数分层后每组约 10 例，任何比率估计的置信区间都相当宽。复发难治亚组 24 个月无进展生存率达 100% 这一数值尤其不宜过度解读——它更可能反映事件数过少，而非该人群预后优于初治患者。
研究设计上也有需要说明之处：疗效为研究者评估而非独立评审委员会评估，在开放标签的单臂研究中，前者可能存在乐观偏倚。此外，1/2 期研究的入组标准通常仍较严格，其人群未必能代表日常诊疗中的全部患者——这一点可与真实世界研究互为补充[2]。
对中国临床实践而言，本研究的外推性尤为直接。中国与日本患者在体格、代谢与合并症谱系上的接近程度高于欧美人群，其剂量方案与不良事件谱系的参考价值因而更强。在国内相关前瞻性数据仍在积累的阶段，这类东亚人群研究可作为用药决策的重要依据。
[1] Izutsu K, et al. Zanubrutinib in Japanese treatment-naive and relapsed/refractory patients with Waldenström macroglobulinemia and CLL/SLL. Int J Hematol. 2025;121(4):483-493.
[2] Itchaki G, et al. "Real-life" data of zanubrutinib in patients with Waldenström macroglobulinemia: a multicenter retrospective study. Acta Haematol. 2025;148(4):462-467.
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