微小残留病（MRD）已经成为慢性淋巴细胞白血病（CLL）文献中出现频率最高的指标之一，但「不可检测MRD（uMRD）率」这一说法本身并不足以传达信息——同一个患者，用不同方法、取不同标本、按不同阈值判读，结论可能完全不同[1-2]。当研究之间的uMRD率被直接比较时，比较的往往不是疗效，而是检测口径。本文梳理MRD的定义体系、检测方法的定位差异、中外指南对其临床地位的不同表述，以及在国内条件下可操作的检测路径，帮助读者在阅读文献与临床决策时准确使用这一指标。
本期速览
阈值分层：uMRD4、uMRD5、uMRD6分别对应MRD<10⁻⁴、<10⁻⁵、<10⁻⁶，每提高一个数量级，达标难度显著上升。
方法定位：中国专家共识推荐8色流式细胞术为国内主流方法（灵敏度10⁻⁴~10⁻⁵），二代测序可达10⁻⁵~10⁻⁶但仅在有条件的中心开展。
取材影响：外周血与骨髓在10⁻⁴水平上一致性约为90%~95%，但随检测灵敏度提高，一致性明显下降。
地位差异：中国2025年版指南明确MRD尚未作为疗效评价标准；美国国立综合癌症网络（NCCN）指南已将MRD评估纳入每3~6个月的随访节奏。
Part 1. 定义先行，三个变量决定一个数字
一个uMRD率数字的背后，至少包含三个可变量：阈值、取材部位、检测方法。三者任一不同，数字就不可比。
阈值。国际慢性淋巴细胞白血病工作组（iwCLL）2018年指南将MRD阴性定义为每10⁴个白细胞中检出的CLL细胞少于1个，即10⁻⁴[2]。这是最广泛使用的阈值，通常记作uMRD4。随着检测技术进步，10⁻⁵与10⁻⁶阈值（uMRD5、uMRD6）也被越来越多地报告。每提高一个数量级，达标难度都显著上升——因此以10⁻⁶为阈值报告的达标率，与以10⁻⁴为阈值报告的达标率之间不存在可比性。
取材部位。外周血采样方便、可重复，是随访监测的首选；骨髓则更接近疾病负荷的真实水平。两者的一致性与检测灵敏度相关：在10⁻⁴水平上约为90%~95%，MURANO研究中外周血达到uMRD的患者约90%骨髓亦为uMRD[3,5]；但在10⁻⁶水平上，一致性明显下降[3]。这意味着高灵敏度检测更依赖骨髓取材，而这恰恰是临床上最难反复获取的标本。
检测方法。多参数流式细胞术与二代测序（NGS）是两类主流方法，其原理、灵敏度与适用场景各不相同，详见下节。
因此，阅读文献时的第一步不是看数字大小，而是核对这三个变量。表述规范的研究会明确标注，例如「第15周期外周血NGS uMRD4率」；未标注者的数字则应谨慎使用。
Part 2. 方法之别，流式与二代测序的定位
两类方法的比较汇总于表1。
表1. CLL中两类MRD检测方法的比较
两类方法并非互相替代，而是分工不同。流式细胞术操作成熟、周转快、成本可控，适合作为治疗结束后与随访期的常规监测手段。其局限在于灵敏度受抗体组合、仪器设置与操作人员经验影响较大，因此标准化是保证结果可比的前提——这也是中国专家共识专门推荐固定8色抗体组合的原因[1]。
NGS灵敏度更高，可达10⁻⁶，且结果客观、便于跨中心比较；但它需要在治疗前获取基线样本以确定克隆性序列，成本较高，标本要求也更严格。目前主要用于临床研究，或用于流式已判读为阴性、需要进一步确认深度的场景。
从实际操作看，一个较为可行的路径是：以流式为常规监测手段，在需要判断深度缓解（如考虑停药）时，在有条件的中心加做NGS。
Part 3. 中外之差，指南对MRD的定位并不相同
MRD的临床地位在中外指南之间存在明确差异。
中国《慢性淋巴细胞白血病/小淋巴细胞淋巴瘤的诊断与治疗指南（2025年版）》采用<1×10⁻⁴作为阈值，同时明确指出MRD目前尚未作为疗效评价标准[6]。NCCN指南则已将MRD评估写入常规随访节奏，建议每3~6个月评估[4]。
这一差异的成因主要在检测可及性。如前所述，NGS在国内仅在有条件的中心开展，而流式细胞术的标准化程度在不同中心之间存在差异[1]。在检测结果尚不能保证跨中心可比的情况下，把MRD写入疗效评价标准会带来实践上的混乱。
另一层成因来自方法学争议。一项纳入43项临床试验、9628例受试者的试验水平荟萃分析显示，uMRD率与无进展生存（PFS）之间的总体相关性极弱（决定系数0.06），其中在以维奈克拉为基础的方案中仅为0.02，而在化学免疫治疗且骨髓取材时为0.86[7]。作者提出，MRD替代PFS的准确性依赖治疗方式、药物类型与取材来源，用于临床或监管决策时应审慎解读[7]。
需要强调的是，这一分析针对的是试验水平的替代关系，并不否定MRD在个体患者层面的预后价值。回顾性分层显示，达到uMRD的患者中位PFS期为7.6年，而残留病水平较高者为2.0年[3]。
因此较为准确的定位是：MRD适合用作个体患者的决策依据与随访指标，不适合用作跨方案的疗效比较指标。
Part 4. 落地之径，什么时候查、查什么、怎么用
回到操作层面，中国专家共识给出了较为明确的路径[1]。
采样策略：外周血优先；若外周血已达uMRD、且临床需要进一步确认深度（例如考虑停药），再考虑骨髓检测。这一顺序既减少了有创操作，也符合两种标本在10⁻⁴水平上一致性较好的事实[1,3]。
检测时点：治疗结束后至少2个月进行首次评估；对接受布鲁顿酪氨酸激酶（BTK）抑制剂持续治疗的患者，建议每年评估1次[1]。前一条的用意在于避开治疗结束初期的细胞动力学波动；后一条则反映了持续治疗患者MRD转阴率本身很低这一事实——CLL17研究中持续BTK抑制剂治疗组末次再分期时外周血uMRD率为0%[8]。
结果解读：MRD结果应结合治疗形态一并理解。在限时治疗中，MRD状态与停药决策直接相关；在持续治疗中，MRD阴性并非治疗目标，其阴性率低不代表疗效不佳。把这两种情形下的MRD数字放在一起比较，是文献阅读中最常见的误用。
跨研究比较的注意事项：近年含BCL2抑制剂（BCL2i）的研究报告口径差异明显。以索托克拉的相关研究为例，其联合泽布替尼一线队列报告的是外周血uMRD4率，联合奥妥珠单抗队列则报告第15周期的uMRD6达标情况[9-10]。两组数字所对应的阈值相差两个数量级，不能相互替换，也不能与其他研究报告的uMRD率直接比较。这类差异在文献中十分普遍，是使用MRD数据时最需要留意的一点。
小结
MRD是CLL领域信息量很大、也很容易被误用的一个指标。使用它的前提是先明确三件事：阈值是10⁻⁴、10⁻⁵还是10⁻⁶；标本取自外周血还是骨髓；方法是流式细胞术还是二代测序。三者任一不同，数字就不可比。
在国内条件下，可行的路径是以8色流式为常规监测手段、外周血优先采样、治疗结束后至少2个月首次评估；需要判断深度缓解时在有条件的中心加做NGS。
最后是定位问题：MRD适合作为个体患者的决策依据与随访指标，不适合作为跨方案的疗效比较指标。中国2025年版指南目前明确其尚未作为疗效评价标准，这一表述在检测标准化程度进一步提高之前，仍是稳妥的。
[1] 中华医学会血液学分会白血病淋巴瘤学组, 中国抗癌协会血液肿瘤专业委员会. 慢性淋巴细胞白血病微小残留病检测与临床解读中国专家共识(2023年版). 中华血液学杂志, 2023, 44(3): 182-187.
[2] Hallek M, Cheson BD, Catovsky D, et al. Blood, 2018, 131(25): 2745-2760.
[3] The evolving use of measurable residual disease assessment in chronic lymphocytic leukemia [R]. 2024.
[4] National Comprehensive Cancer Network. NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology: Chronic Lymphocytic Leukemia/Small Lymphocytic Lymphoma, Version 2.2026 [S]. 2026.
[5] Seymour JF, Kipps TJ, Eichhorst B, et al. N Engl J Med, 2018, 378(12): 1107-1120.
[6] 中国抗癌协会血液肿瘤专业委员会, 中华医学会血液学分会, 中国慢性淋巴细胞白血病工作组. 中国慢性淋巴细胞白血病/小淋巴细胞淋巴瘤的诊断与治疗指南(2025年版). 中华血液学杂志, 2025, 46(2): 105-112.
[7] Measurable residual disease as a surrogate endpoint in chronic lymphocytic leukemia: a trial-level meta-analysis. Leukemia, 2026, 40(7): 1439-1447.
[8] Eichhorst B, Fürstenau M, Robrecht S, et al. N Engl J Med, 2026, 394(11): 1084-1096.
[9] Tam CS, et al. Frontline sonrotoclax plus zanubrutinib in treatment-naive CLL/SLL. ASCO 2026.
[10] Hoffmann M, et al. MRD-guided therapy of sonrotoclax plus obinutuzumab in treatment-naive CLL/SLL. Blood, 2025, 146(Suppl 1): 793.
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