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罕见膀胱癌的潜在治疗靶点

2015年04月29日

膀胱小细胞癌（SCBC）属于一类较少见、侵袭性比较强的膀胱癌亚型，通常在疾病进展期才能被诊断，65%的患者在诊断时或诊断后不久会出现转移。标准的治疗方案仍然是顺铂和依托泊苷，但是化疗药物的治疗效果较差。

尽管如此，一个广泛的多平台分子分析表明某些生物标志物能够用来解释小细胞膀胱癌（SCBC）对化疗药物产生抵抗和疾病侵袭性比较强的原因。另外，新一代测序技术和桑格测序技术能够找到能够用于治疗膀胱小细胞癌的某些细胞表面受体和下游的某些分子。（2015年泌尿生殖系统癌症研讨会摘要号338）

研究学者Arguello等报道，采用多种方式的路径证明膀胱小细胞癌的亚群。由于该类疾病例数特别少，仅仅占据膀胱恶性肿瘤的0.5%到1.0%，该研究小组仅仅有19例患者标本用于他们的试验。分子构成方面，膀胱小细胞癌与小细胞肺癌一致，他们都是对化疗效果不显著。

通过多平台分析系统，研究者对这19例膀胱小细胞癌的标本进行分析证明潜在靶向位点和针对此种恶性疾病多种治疗方案的选择。蛋白表达利用免疫组化（IHC）来评估，应用荧光原位杂交法或者显色原位杂交基因扩增。测序利用桑格测序法或者新一代测序技术来测定，利用新一代测序技术评估47个基因，深度为1500x。

常见的突变靶点

与小细胞肺癌中所发现的一样，在膀胱小细胞癌肿瘤标本中TP53也是最常见的基因突变点（90%）。Arguello等认为：所以即便他们观测的是另外一个不同的人体器官，也是同一形式的突变。他们同时也观测了各种不同类型的对靶向有显著意义的基因突变，就像是尿路上皮癌，PIK3CA路径对这类疾病会产生效果。看起来似乎此类突变患者存在着一个与PIK3CA途径相关的亚型，比如PTEN和FBXW7。许多这些亚型是致肿瘤的或者是疾病的潜在驱使因素”。

新一代测序技术用来测定此类畸变，包括：TP53（90%），cMET（20%），RB1（11.1%），FBXW7（10%）和PTEN（10%）。桑格测序技术也能够检测KRAS（1/1，100%）和PIK3CA（1/3，33.3%）的突变。

有潜能的治疗方案

免疫组化结果为标准化治疗对这类疾病效果差的原因提供了线索。在5例标本中对这种蛋白进行检测，结果提示与多种化疗药物抵抗相关的多耐药蛋白1（MRP1）的为高表达。

Arguello等解释：另外，RRM1，TUBB3，TS的高表达也提示可能对吉西他滨、紫杉醇和氟尿嘧啶等药物抵抗。

同时他们指出：PD-L1是PD-1的配体，在6个标本的测定中均没有表达。PD-L1表达的缺失表明表明免疫治疗不适用于这类人群。

通过免疫组化，他们也试图证明传统化疗药物可能对这些患者起作用。例如，有一个亚型可能在治疗中（例如替莫唑胺）受益，而这类治疗通常不用于此类疾病。

“替莫唑胺目前在美国应用于多形性胶质母细胞瘤和黑色素瘤的治疗，根据他们膀胱小细胞癌患者的数据，他们发现相当数量的患者MGMT蛋白低表达或者无表达（15/18，83.3%），这表明一种可能性——强调这是一种可能性——替莫唑胺对这种疾病有效果，一种对中枢神经系统药物有效的药物。”

Arguello补充道：“回头来看，在神经胶质瘤中，利用免疫组化和焦磷酸测序测序技术证明了对替莫唑胺起效果/生存率和低/无表达MGMT之间的关系。

而除了中枢神经肿瘤之外，一个病例报告替莫唑胺对一例直肠癌伴有低MGMT蛋白表达的患者有效果。尽管我们没有临床数据证明替莫唑胺在膀胱小细胞癌中有效果，这个需要我们将来进一步的研究。”

TOP2A和TOPO1的高蛋白表达证明蒽环类和喜树碱在疾病的治疗中可能有一定的效果。CMet也会产生突变，但是这些突变的意义目前仍然需要研究。在本研究的4例标本中，有1例发现了表皮生长因子的增值，而证明抑制表皮生长因子效果的临床试验仍有待时日。

目前仍需要更多的关于这类侵袭性疾病的分析，Arguello说道：“我们开发了一个非常大的平台，这个平台可以检测约598例基因，我们能够找到更多的突变点，通过这些我们能够指导未来的临床试验。”