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易树华教授：间接对比明确优势，长程随访验证疗效——泽布替尼一线治疗CLL/SLL优势获双重支撑

09月21日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

导语

慢性淋巴细胞白血病/小淋巴细胞淋巴瘤（CLL/SLL）是成人常见成熟B细胞淋巴增殖性疾病之一，病程进展相对缓慢，患者需接受长期治疗和管理。传统治疗以免疫化疗方案为主，虽可为患者提供一定的临床获益，但仍面临着不良事件发生风险较高、在部分患者中疗效有限的困境。近年来，随着布鲁顿酪氨酸激酶抑制剂（BTKi）的研发与临床应用，CLL/SLL治疗逐渐进入了靶向治疗时代。其中新一代共价BTKi凭借更高的激酶选择性与更优的安全性特征，逐步成为患者的主流治疗选择¹。泽布替尼与奥布替尼均为新一代共价BTKi，二者的III期临床研究均证实，BTKi相较于传统免疫化疗可显著改善新诊断CLL/SLL患者的生存预后。然而，两种药物之间尚无头对头随机对照试验，其相对疗效仍缺乏直接循证依据。

匹配调整间接比较（MAIC）是目前公认的科学间接比较方法，通过校正不同研究间的基线混杂因素，可最大程度模拟等效人群下的疗效对比。国内一项多中心研究通过MAIC系统比较了泽布替尼、苯达莫司汀-利妥昔单抗（BR）与奥布替尼治疗新诊断CLL/SLL的有效性，本期【肿瘤资讯】特邀该研究主要研究者、中国医学科学院血液病医院（中国医学科学院血液学研究所）易树华教授，围绕研究设计、核心疗效数据及临床意义展开梳理与深度解读。

专家简介

易树华教授

医学博士、主任医师、博士研究生导师
中国医学科学院血液病医院（血液学研究所）
国家血液系统疾病临床医学研究中心
惰性淋巴瘤研究中心
淋巴肿瘤诊疗中心二病区主任
中华医学会血液学分会第十二届委员会青年学组副组长
中国抗癌协会血液肿瘤专业委员会第七届常委
中国抗癌协会血液肿瘤整合康复专业委员会首届常委兼秘书长
中国惰性淋巴瘤协作组组长
天津市抗癌协会血液肿瘤专业委员会主任委员
获人民好医生杰出贡献奖
天津市抗癌协会青年科学家、天津市医学新锐
执笔撰写多个淋巴瘤诊治指南与专家共识
国际华氏巨球蛋白血症专家共识起草专家
以第一/通讯作者在JCI、STTT、Leukemia、Haematologica、Blood advance、eClinicalMedicine等杂志发表SCI论文40余篇
Medscience、《中华血液学杂志》、《中国肿瘤临床》、《白血病・淋巴瘤》、《Blood and Genomics》等杂志青年编委

多变量匹配实现基线均衡
确保疗效对比严谨可靠

本项研究中的数据来自两项研究，一是SEQUOIA研究中队列1的个体患者数据，包括泽布替尼组241例、BR组238例；二是奥布替尼III期临床研究已发表的汇总数据，共纳入91例初治CLL/SLL患者。两项研究均为随机、开放标签III期研究，在本研究中，预先结合临床相关性、预后价值与数据可及性，筛选年龄、性别、ECOG体能状态、Rai/Binet分期、β2微球蛋白水平、IGHV突变状态、巨块性病变、del(11q)等9项变量，采用同一套权重将SEQUOIA整体队列统一加权匹配至奥布替尼人群，最大程度校正组间基线混杂偏倚。同时设置15项不同变量组合的敏感性分析，全面验证结论的稳健性。

匹配后SEQUOIA队列有效样本量为215例，两组年龄中位数、性别构成、体能状态评分、疾病分期占比、β2微球蛋白水平、IGHV突变比例、细胞遗传学异常发生率等关键预后指标均达到均衡，其中TP53基因突变、del(17p)占比均为0%，消除了人群基线差异对疗效比较的干扰。

图1. 匹配后各组患者基线

多终点校正对比明确获益
为临床治疗决策提供参考

经基线匹配校正后，泽布替尼较奥布替尼在无进展生存（PFS）与客观缓解率（ORR）两大核心疗效终点上均展现出显著的临床获益。PFS数据显示，泽布替尼组的疾病进展或死亡风险较奥布替尼组降低54%（HR 0.46，P=0.020），且24个月PFS率达89.2%，高于奥布替尼组的78.5%。在校正COVID-19事件对SEQUOIA研究的影响后，泽布替尼的生存获益进一步扩大，疾病进展或死亡风险降幅达到63%（HR 0.37，P=0.005）。此外，匹配前后BR组与奥布替尼组PFS均无统计学差异（匹配前HR 1.09，P=0.743；匹配后HR 1.18，P=0.574），为理解奥布替尼的相对疗效水平提供了临床参照。

图2. 匹配后各组患者PFS情况

至于患者缓解情况，匹配校正后泽布替尼组ORR达98.8%，显著高于奥布替尼组的89.0%（OR 10.04，P=0.010）。此外，匹配后BR组ORR为86.6%，与奥布替尼组同样无统计学差异（P=0.609），与PFS结果形成相互印证。

细胞遗传学亚组分析结果显示，在12三体阳性、13q缺失阴性的患者亚组中，泽布替尼相较奥布替尼的PFS获益更为突出，疾病进展风险分别降低63%与72%，降幅大于整体人群，提示在低危患者中，泽布替尼具有更优的疗效表现。

长程随访确证持久获益
夯实一线治疗循证基础

上述新一代BTKi间的间接疗效比较，是基于SEQUOIA研究的个体患者水平数据、经匹配校正分析得出的，而该研究自身的长期随访结果，进一步为泽布替尼一线治疗CLL/SLL的持久临床获益提供了循证支撑。

2026年ASCO年会上，研究人员公布了SEQUOIA研究中位随访84.01个月的随访数据²。研究结果显示，泽布替尼组患者78个月PFS率达71.8%，显著优于BR组的31.0%，疾病进展或死亡风险降低72%（HR 0.28，P＜0.001）。经COVID-19相关因素校正后，泽布替尼组78个月PFS率达74.6%，依然显著优于BR组的31.4%。

图3. SEQUOIA研究中泽布替尼组与BR组PFS情况

亚组分析进一步印证了泽布替尼获益的一致性，无论患者IGHV突变状态如何，泽布替尼均能带来显著的生存预后改善。在IGHV未突变的高危患者中，泽布替尼组疾病进展或死亡风险降低75%（HR 0.25，P＜0.001）；IGHV突变患者该风险降幅达70%（HR 0.30，P＜0.001）。此外，在不同年龄分层、性别、体能状态、疾病分期及其他细胞遗传学特征亚组中，泽布替尼的获益趋势均与整体人群保持一致。

安全性层面，在长达7年的随访中，泽布替尼的整体安全性谱与既往研究结果保持一致，未识别出新的非预期安全信号，长期用药耐受性良好。

总结

总体而言，本次MAIC间接比较分析与SEQUOIA研究长期随访结果互为补充、相互印证，共同完善了泽布替尼在CLL/SLL一线治疗中的循证证据体系。MAIC分析通过严格的多变量基线匹配与敏感性验证，在当前二代BTKi普遍缺乏头对头随机对照研究的背景下，为两种主流新一代BTKi的相对疗效提供了参考。结果显示，在新诊断CLL患者中，泽布替尼较奥布替尼在PFS、ORR等核心疗效终点上均展现出更优的表现，且各亚组获益趋势稳定一致。与此同时，SEQUOIA研究的长期随访结果，进一步从单药长期应用的维度验证了泽布替尼的临床价值。数据提示，泽布替尼一线治疗的疾病控制作用持久稳固，在不同特征的患者人群中均能带来一致获益，同时长期安全性可控、不影响患者后续接受挽救治疗的敏感性，契合CLL/SLL慢性病程下长期疾病管理的临床需求。综合来看，两项研究从横向药物对比与纵向长期价值两个维度，共同支撑了泽布替尼在初治CLL/SLL患者中的一线治疗地位，也为临床个体化治疗方案的制定与全程管理策略的优化提供了重要参考。

参考文献

1. Davids MS, Stilgenbauer S, Tam CS. First-line treatment for CLL in the era of targeted therapy. Blood Cancer J. 2026 Jan 8;16(1):19.

2. Constantine S Tam, Brad S Kahl, Talha Munir, et al. Subsequent therapies and time to second progression-free survival events (PFS2) in treatment-naive chronic lymphocytic leukemia/small lymphocytic lymphoma (TN CLL/SLL) previously treated with zanubrutinib (zanu) or bendamustine-rituximab (BR) in SEQUOIA[J]. Journal of Clinical Oncology, 2026, 44(16_suppl): 7046.

责任编辑：肿瘤资讯-舒迪

排版编辑：肿瘤资讯-Olivia