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如何解决肺癌靶向治疗的耐药问题？

2015年05月11日

EGFR酪氨酸激酶结构域某些突变可以导致晚期非小细胞肺癌（NSCLC）患者对EGFR酪氨酸激酶抑制剂的耐药。如何针对这些发生突变的患者开发新的有效的药物至关重要。新英格兰杂志最近报道了两项关于第三代EGFR酪氨酸激酶抑制剂的研究，有望为这一部分患者带来希望。

EGFR酪氨酸激酶抑制剂可以显著提高EGFR突变的NSCLC患者的OS和PFS，但是初始治疗后的几个月内患者往往会发生疾病的进展。发生耐药的最常见的机制为T790M突变：激酶上的ATP结合位点蛋氨酸取代苏氨酸，从而导致一代和二代EGFR抑制剂和细胞毒性化疗药不能发挥作用。AZD9291和Rociletinib (CO-1686)这两种新的突变选择性的EGFR酪氨酸激酶抑制剂既可以作用于常见的EGFR突变比如外显子19缺失和L858R，也能作用于T790M突变。

这两项研究纳入了接受第一代EGFR酪氨酸激酶抑制剂后疾病进展的晚期NSCLC患者。结果显示，AZD9291的总反应率为51%[95% CI,45-58]，而在发生EGFR T790M突变患者中为51%[95% CI, 52-70]高于非T790M突变患者21%[95% CI, 12-34]。T790M突变患者中位PFS为9.6个月（95%CI 8.3-未获得），显著长于非突变患者（2.8个月，95%CI 2.1-4.3）。Rociletinib得到了类似的结果，T790M突变患者反应率为59% (95% CI, 45-73)，非T790M突变患者为29% (95% CI, 8-51)。中位PFS估算值分别为13.1月(95%CI, 5.4-13.1)和5.6月(95%CI, 1.3-未获得)。而且AZD9291 和Rociletinib所导致的皮疹和腹泻的发生率低。

这些研究说明，对疾病进展期的EGFR突变NSCLC患者进行活检以及分子层面的分析很重要。同时，应继续进行T790M特异性EGFR酪氨酸激酶抑制剂临床试验。并且对其他原因导致的EGFR抑制剂耐药的患者进行合适的临床试验。虽然研究结果令人振奋，但是仍有一些问题需要解决。比如AZD9291或Rociletinib能否延迟T790M突变出现？及时对患者进行基因组分析，然后将基础研究尽早转化为临床治疗是解决这类问题的关键。

对肿瘤标本进行基因组研究有助于解决转移以及耐药的问题。同时免疫检测点抑制剂和基因组测序联合应用有助于临床医生制定个性化的免疫治疗方案，提高肺癌治疗的效果。

文章来源：Govindan R. Overcoming resistance to targeted therapy for lungcancer (J). The New England journal of medicine, 2015; 372: 1760-1761.