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中国好声音|突破PD-L1表达限制？依沃西单抗联合化疗一线治疗晚期TNBC展现强劲抗肿瘤活性

08月25日

编译：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

三阴性乳腺癌（TNBC）侵袭性强，一线免疫治疗获益仍受到PD-L1表达限制。近期，浙江省肿瘤医院王晓稼教授团队和湖南省肿瘤医院欧阳取长教授团队在Nature Medicine发表一项开放标签、多中心、单臂Ⅱ期研究，评估PD-1/VEGF双特异性抗体依沃西单抗（ivonescimab）联合化疗一线治疗局部晚期不可切除或转移性TNBC的疗效与安全性。36例患者入组，中位随访22.1个月；35例可评估疗效患者的客观缓解率（ORR）达到80.0%，且不同PD-L1表达水平患者均观察到抗肿瘤活性。该论文第一作者为浙江省肿瘤医院院邵喜英教授和湖南省肿瘤医院田灿教授。

PD-1/VEGF双靶点协同：从免疫激活延伸至肿瘤血管重塑

TNBC约占全部乳腺癌的10%～20%，缺乏雌激素受体、孕激素受体及人表皮生长因子受体2（HER2）表达。传统化疗时代，晚期TNBC患者中位总生存期（OS）仅约8～15个月，5年生存率为4%～20%。TNBC具有较高免疫原性，表现为PD-L1表达水平较高、肿瘤浸润淋巴细胞增加及基因组不稳定性更高，因此免疫治疗成为重要探索方向。

近年来，免疫检查点抑制剂联合化疗已经改变部分晚期TNBC患者的一线治疗格局，但疗效与PD-L1表达密切相关。KEYNOTE-355研究中，在PD-L1综合阳性评分（CPS）≥10的患者中，帕博利珠单抗联合化疗较安慰剂联合化疗将中位无进展生存期（PFS）由5.6个月延长至9.7个月，中位OS由16.1个月延长至23.0个月。TORCHLIGHT研究则显示，在PD-L1 CPS≥1患者中，特瑞普利单抗联合白蛋白结合型紫杉醇将中位PFS由5.6个月延长至8.4个月。然而，对于PD-L1低表达或阴性患者，有效的一线治疗选择仍然有限。

在此背景下，同时整合免疫治疗、抗血管生成治疗与化疗成为新的探索方向。抗VEGF治疗不仅能够抑制血管生成，还可通过使肿瘤血管正常化、重塑免疫抑制性肿瘤微环境、促进肿瘤内T细胞浸润并逆转免疫治疗耐药，增强免疫检查点抑制剂和化疗的抗肿瘤效应。此前WJOG9917B NEWBEAT、ATRACTIB及FUTURE-C-PLUS等Ⅱ期研究已经为这一联合策略提供了初步临床依据。

依沃西单抗是一种同时靶向PD-1和VEGF的双特异性抗体，其特点在于两个靶点之间具有协同结合效应：存在VEGF时，其对PD-1的结合亲和力可提高约18倍；PD-1结合后，对VEGF的亲和力又可提高超过4倍。这种双向协同作用可能强化双通路阻断，并促进药物向肿瘤局部富集，从而为兼顾抗肿瘤效力与全身安全性提供潜在基础。

高缓解与持久控制：PD-L1低表达人群同样获益

本研究为在中国开展的开放标签、多中心Ⅱ期研究。本文报告其中C队列结果，共纳入36例既往未接受晚期或转移性疾病系统性化疗的局部晚期不可切除或转移性TNBC患者。患者接受依沃西单抗20 mg/kg、每2周一次静脉输注，同时联合紫杉醇90 mg/m²或白蛋白结合型紫杉醇100 mg/m²，所选紫杉类药物于每个4周周期的第1、8、15天给药。主要终点为安全性以及研究者依据RECIST 1.1评估的ORR，次要终点包括疾病控制率（DCR）、缓解持续时间（DOR）、PFS及OS等。

截至2025年7月15日，中位随访时间为22.1个月。患者中位年龄54.7岁，61.1%的患者为复发或转移性疾病。值得注意的是，该研究人群以PD-L1低表达人群为主：30例（83.3%）患者PD-L1 CPS＜10，其中18例CPS＜1；仅6例（16.7%）CPS≥10。此外，58.3%的患者既往曾在早期疾病阶段接受化疗。

图1.受试者入组与随访流程图（数据截止时间为2025年7月15日）

在35例至少接受过一次基线后肿瘤评估的患者中，ORR达到80.0%（95% CI：63.1%～91.6%），其中完全缓解（CR）2例，部分缓解（PR）26例，另有7例患者达到疾病稳定（SD）。因此，DCR达到100%（95% CI：90.0%～100.0%）。中位DOR为12.2个月（95% CI：7.4个月～不可估计），中位PFS达到15.2个月（95% CI：8.4～22.3个月），6个月和12个月PFS率分别为78.7%和56.3%；截至数据截止时，OS数据尚未成熟。

值得注意的是不同PD-L1表达水平下的疗效表现。PD-L1 CPS≥10患者的ORR为83.3%，中位DOR为12.2个月，中位PFS为15.9个月；而在占研究人群绝大多数的PD-L1 CPS＜10患者中，ORR仍达到79.3%，中位DOR为9.9个月，中位PFS达到13.0个月。这表明本研究观察到的抗肿瘤活性并未局限于PD-L1高表达人群。

图2.相对于基线的最佳总体肿瘤缓解情况

研究进一步指出，既往免疫治疗联合化疗的疗效可能同时受到免疫检查点靶点及化疗方案的影响。本研究PD-L1 CPS≥10患者中位PFS为15.9个月；与此同时，CPS＜10患者中位PFS也达到13.0个月。研究者认为，不同PD-L1表达水平患者均观察到的疗效可能与抗血管生成、免疫治疗和化疗之间的协同作用有关，但仍需进一步研究验证。

图3.总人群及按PD-L1表达分层亚组的无进展生存期（PFS）。Kaplan-Meier法估算总研究人群（n=35）的 PFS（a）以及按 PD‑L1 CPS分层各亚组患者的 PFS（b）

风险总体可控，但证据等级仍需提升

36例患者全部纳入安全性分析。所有患者均出现治疗期间不良事件（TEAE），任意级别 TEAE发生率100%，≥3级TEAE发生率75.0%。所有患者均发生治疗相关不良事件（TRAE），其中3~4级TRAE发生率为58.3%，严重TRAE发生率为27.8%。研究期间没有患者因TRAE永久停用依沃西单抗，也未发生治疗相关死亡。

常见TRAE主要包括白细胞计数降低（72.2%）、中性粒细胞计数降低（61.1%）、天冬氨酸氨基转移酶升高（55.6%）、丙氨酸氨基转移酶升高（52.8%）、贫血（52.8%）、脱发（50.0%）、皮疹（33.3%）及甲状腺功能减退（27.8%）。3级及以上白细胞计数降低和中性粒细胞计数降低发生率均为22.2%。任何级别免疫相关不良事件（irAE）发生率为41.7%，3级及以上irAE发生率为11.1%，没有患者因irAE停用依沃西单抗。

与VEGF通路抑制相关的高血压和蛋白尿均见于4例患者，发生率均为11.1%；其中3级及以上事件各2例，经过处理后均得到缓解，且无人因此停止治疗。整体而言，研究未发现新的安全性信号，安全性特征与各组成药物已知毒性基本一致。

总结与临床启示

这项Ⅱ期研究显示，依沃西单抗联合紫杉类化疗一线治疗局部晚期不可切除或转移性TNBC患者的ORR为80.0%、DCR为100%和15.2个月的中位PFS，同时在PD-L1 CPS＜10患者中仍观察到79.3%的ORR和13.0个月的中位PFS，为PD-1/VEGF双靶点阻断联合化疗提供了值得进一步验证的临床证据。安全性方面未发现新的信号，也未发生治疗相关死亡或因TRAE永久停用依沃西单抗。不过，该研究为单臂Ⅱ期研究，样本量仅36例，缺乏随机对照，截至数据截止总生存（OS）数据尚未成熟，暂无法评估方案对总生存的获益，现阶段结果仍属于探索性证据，不能据此直接确立其相较于现有标准方案的优势。研究者指出，需要更大样本的随机Ⅲ期研究进一步验证其疗效；目前依沃西单抗联合化疗一线治疗TNBC的Ⅲ期研究NCT06767527正在进行。

参考文献

Shao X, Tian C, Chen Z, Huang J, Wang Y, Sun T, Yi T, Wu Y, Sun W, Yu X, Wang ZM, Li B, Xia Y, Wang X, Ouyang Q. First-line PD-1/VEGF bispecific antibody plus chemotherapy in triple-negative breast cancer: a phase 2 trial. Nat Med. 2026 Aug 12. doi: 10.1038/s41591-026-04564-7.

责任编辑：肿瘤资讯-ZRQ
排版编辑：肿瘤资讯-Sicily