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J Hepatol综述｜血液生物标志物在肝癌诊疗全流程中的应用进展与挑战

08月24日

编译：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

原发性肝癌是全球癌症相关死亡的第三大原因。近期发表于欧洲肝脏研究协会官方旗舰期刊Journal of Hepatology（《肝病学杂志》，IF 40.1）的一篇题为“The future of blood-based biomarkers in liver cancer”的综述，系统梳理了血液生物标志物在肝细胞癌（HCC）和胆管癌（CCA）风险分层、监测与早期检测、预后评估、治疗决策及微小残留病灶（MRD）监测中的最新进展，并指出多数候选标志物仍需在前瞻性队列和临床试验中进一步验证。

临床痛点与液体活检的机遇

原发性肝癌5年生存率长期低于25%，肝细胞癌（HCC）和胆管癌（CCA）分别占病例总数的75%和15%左右。肝癌整体预后不佳，主要归因于诊疗全流程中的诸多短板，且目前仍主要依赖影像学和组织活检。以血液生物标志物（如血清蛋白、代谢组学、cfDNA、ctDNA、细胞外囊泡及循环肿瘤细胞）为代表的液体活检技术显示出良好的应用潜力，本综述重点梳理了其在各环节的最新进展。

图1 具有临床意义的生物标志物的特征

图2 生物标志物的类型、最具潜力候选标志物的
潜在应用及研究阶段/研究设计

风险分层

在原发性肝癌的风险分层中，结合生物标志物与传统临床因子极大地提升了极早期预测能力。在HCC中，整合8种血清蛋白签名PLSec与传统临床因子的PAaM模型，能精准划分极高危与低危人群（预测年发病率5.3%~6.2% vs. 0.6%~0.8%）；多基因风险评分（PRS）在MASLD队列中表现有限（AUC 0.65），但在肝硬化群体中增益有限（AUC 0.70 vs. 0.68）；7种血清miRNA面板在确诊前12个月的预警敏感性远高于单用AFP（29.6% vs. 7.4%）。在胆管癌（CCA）风险分层中，重点在于对高危前体病变原发性硬化性胆管炎（PSC）进行早预警；对PSC患者胆汁无细胞DNA（cfDNA）分析显示，未发病者亦可能存在KRAS、GNAS和TP53突变（提示良性克隆扩增或早期癌前状态），但后续进展为CCA者早期多呈循环肿瘤DNA（ctDNA）阳性；此外，整合4种细胞外囊泡（EV）特异性蛋白的模型在PSC队列中鉴别并发现CCA的性能远优于传统CA19-9（AUC 0.91 vs. 0.65）。

筛查与诊断

在HCC筛查与诊断中，组合蛋白模型与多组学液体活检技术一定程度上弥补了既往传统腹部超声和单用AFP对早期肿瘤敏感性不足的局限。GALAD等组合蛋白模型展现出70.1%~74.1%的汇总敏感性；基于32个基因甲基化标记的cfDNA评分区分HCC的AUC达0.88；前瞻性CLIMB研究显示，HelioLiver多组学测试对任何分期（48% vs. 28%）及极早期（≤2cm）HCC（29% vs. 0%）的检测敏感性均超越超声；ALTUS研究亦证实Oncoguard^®Liver的多组学测试诊断敏感性远高于超声；EV特征谱与血清代谢物特征谱的AUC均超过0.90。在CCA诊断与鉴别中，基于EV蛋白组合的模型在早期CCA检测及区分肝内胆管癌（iCCA）与HCC中AUC达0.94与0.96；Annexin V+/CD44v6+ EV联合AFP鉴别胆道癌（BTC）与HCC的准确率达100%；基于6种血清脂质鉴别iCCA与HCC的算法在独立队列的AUC达0.98（93%敏感性，93%特异性）；4种miRNA面板联合CA19-9将BTC鉴别AUC提升至0.95（对比0.84）。

预后评估

预后生物标志物可以作为肿瘤生物学的衡量指标，并与临床结局相关。HCC中最常见的血液生物标志物是AFP，其水平升高与血管侵袭和分化不良风险以及HCC相关临床结局相关。AFP-L3（AFP的亚组分）和DCP也被证明能预测HCC治疗后的结局。在接受根治性切除或消融的患者中，术前AFP-L3%>5%预示更短的无复发生存期（RFS）与总生存期（OS）；局部治疗前高水平AFP（＞20ng/ml）与DCP（＞7.5ng/ml）均与1年内进展相关，两者联合可预测肝移植后早期复发（AUC 0.81~0.86）；8标志物甲基化评分能独立预测预后；术前cfDNA升高幅度与远处转移及OS缩短相关；在“T+A”免疫联合治疗中，基线高cfDNA者客观缓解率更低（22.5% vs. 45.2%），且携带TERT突变者OS更差。在CCA预后评估中，血清CA19-9水平可作为预后生物标志物，包括与亚临床转移性疾病风险增加的关联。除CA19-9外，临床实践中没有其他生物标志物被常规用于预后。在前瞻性队列研究中，循环肿瘤细胞计数（CTCs≥2）是独立预测OS较差的强效指标。

治疗选择与疗效预测

在靶向与免疫治疗方面，HCC中III期REACH-2试验证实血清AFP >400 ng/ml可作为雷莫西尤单抗二线治疗获益的标志物（HR=0.71，95%CI： 0.53~0.95）；REFLECT试验的探索性分析显示基线高FGF21者接受仑伐替尼的中位OS优于索拉非尼（10.9个月 vs. 6.8个月；HR=0.53，95%CI： 0.33~0.85）；在“T+A”治疗中，高CXCL9与低LAG-3水平与更长的PFS、OS相关。在CCA精准治疗中，BTC队列研究显示，44%的患者可通过血浆cfDNA检出OncoKB 1–3B级靶向变异；血浆与组织检测在关键1–2级变异上的一致性灵敏度达84.8%，提示液体活检在靶向检测中的可行性。FOENIX研究表明血浆ctDNA检测FGFR2融合敏感性达85%；胆汁cfDNA NGS诊断胆道恶性肿瘤的敏感性高达96%，优于基于血液的分析，表明胆汁也可用于识别治疗相关的变化。

微小残留病灶（MRD）监测

MRD监测旨在根治性治疗后捕捉隐匿的微小肿瘤病灶，克服传统影像学在早期复发诊断中的滞后性。在HCC中，根治术或肝移植术后ctDNA阳性与较差的RFS相关，且比影像学提前4个月以上预警复发；一项病例对照研究也证明了细胞外囊泡（EVs）在检测MRD方面的潜力，在手术或局部区域治疗后识别存活肿瘤的敏感性为77%，特异性为88%。在CCA中，STAMP试验表明切除术后任何时间点ctDNA阳性均大幅增加复发风险（HR=1.8~7.7）；然而在已出现影像学复发的患者中，ctDNA检出率仅为70.7%（29/41例），表明现阶段ctDNA MRD检测存在一定假阴性风险，临床应用仍需结合影像学与传统蛋白标志物。

小结

血液生物标志物相比传统影像学和组织活检，具有微创、客观及易于重复获取等优势。尽管目前仅少部分（如用于HCC筛查的AFP及指导CCA靶向治疗的基因变异检测）进入临床常规指南，但甲基化DNA panels和ctDNA/EVs等技术正处于大规模临床验证阶段。随着前瞻性生物样本库建设与技术的标准化，血液生物标志物有望深刻变革肝癌全诊疗流程。

参考文献

Singal AG, Saborowski A, Parikh ND, Banales JM. The future of blood-based biomarkers in liver cancer. J Hepatol. 2026 Jul 2:S0168-8278(26)00195-9. doi: 10.1016/j.jhep.2026.03.040. Epub ahead of print. PMID: 42601275.

责任编辑：肿瘤资讯-DJY
排版编辑：肿瘤资讯-DJY