抗CD38单克隆抗体和来那度胺已成为多发性骨髓瘤（MM）一线治疗的常用药物，不少患者首次复发时已经暴露于这两类药物，部分患者甚至已经耐药。2026年7月，The Lancet发表Ⅲ期SUCCESSOR-2研究。该研究显示，新一代cereblon E3连接酶调节剂（CELMoD）mezigdomide（美齐格米特）联合卡非佐米与地塞米松，较卡非佐米联合地塞米松明显延长无进展生存期（PFS）[1]。另外两项发表于Blood的机制研究，则显示这类药物可能通过改善T细胞功能，增强T细胞导向疗法的作用[2,3]。本文结合临床与机制数据，讨论mezigdomide在复发治疗中的可能位置。
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PFS明显延长：中位PFS为18.0个月对8.3个月，风险比（HR）0.48（95%置信区间（CI）0.36~0.63），P<0.0001。
入组患者以抗CD38抗体耐药为主：86%的患者对抗CD38抗体耐药，76%对来那度胺耐药，中位既往治疗线数为2线。
3~4级血液学不良反应和感染更常见：3~4级不良事件为84%对56%，中性粒细胞减少为61%对9%，感染为34%对16%。
机制研究提示联合治疗潜力：mezigdomide通过降解IKZF1与IKZF3，下调T细胞耗竭相关基因、促进细胞因子产生，并在临床前研究中增强双特异性抗体与嵌合抗原受体T细胞（CAR-T）疗法的杀伤作用。
一、首次复发时，治疗选择为何减少
随着达雷妥尤单抗等抗CD38抗体进入一线方案，来那度胺广泛用于诱导和维持治疗，首次复发时同时对两类药物耐药的患者逐渐增多。这类患者已经难以继续从常规免疫调节剂中获益，蛋白酶体抑制剂两药方案的疗效又较为有限。此外，T细胞导向疗法在多数国家和地区尚未获批用于这么早的治疗线，因此首次复发阶段仍需要新的有效方案。
mezigdomide属于CELMoD，与传统免疫调节剂共用cereblon这一分子靶点，但结合能力更强，可以更快、更完全地降解转录因子Ikaros（IKZF1）和Aiolos（IKZF3）。这一作用既可直接杀伤骨髓瘤细胞，也可刺激T细胞功能。SUCCESSOR-2评估的是其抗骨髓瘤活性能否带来PFS获益。
二、SUCCESSOR-2：研究设计与人群
SUCCESSOR-2是一项Ⅲ期、开放标签、随机对照研究，在26个国家的160个中心开展，采用两阶段无缝设计[1]。入组条件为可测量的MM、既往至少接受过1种方案（含抗CD38抗体和来那度胺）且曾达到微小缓解及以上、在最近一次治疗期间或之后出现疾病进展。随机分组按年龄（≤70岁或>70岁）、既往治疗线数（≤2线或>2线）和国际分期系统分期进行分层。
第1阶段对mezigdomide的三个剂量水平进行优化，第2阶段将患者随机分配至选定剂量（1.0 mg，每28天周期的第1~21天口服）联合卡非佐米与地塞米松组，或卡非佐米联合地塞米松组。主要终点为PFS，在两个阶段中接受1.0 mg剂量方案或对照方案的患者中评价。
2023年2月3日至2025年11月28日期间，606例患者入组，479例纳入分析（试验组288例、对照组191例）。这是一个耐药特征突出的人群：411例（86%）对抗CD38抗体耐药，363例（76%）对来那度胺耐药，中位既往治疗线数为2线（四分位间距2~4）。
三、疗效与安全性
疗效
中位随访10.6个月时，试验组的中位PFS为18.0个月（95%CI 14.5~22.1），对照组为8.3个月（95%CI 5.6~10.7），HR 0.48（95%CI 0.36~0.63），P<0.0001（如图1所示）。在一个以抗CD38抗体耐药为主、既往中位2线治疗的人群中，两药基础上加入一种口服药物使中位PFS延长了约10个月。研究期间试验组死亡62例（22%）、对照组51例（27%），主要原因为疾病进展。
图1 SUCCESSOR-2的无进展生存曲线
MeziKd为mezigdomide＋卡非佐米＋地塞米松；Kd为卡非佐米＋地塞米松
原图引自参考文献[1]（Lancet. 2026;408(10551):219-233）作者接受稿。
安全性
3~4级不良事件在试验组和对照组分别为241例（84%）和105例（56%），其中中性粒细胞减少为176例（61%）对17例（9%），感染为98例（34%）对29例（16%）。治疗相关的5级不良事件分别为8例（3%，95%CI 1~5）和1例（1%，95%CI 0~3），率差为2%（95%CI −1~5）。主要结果见表1。
表1 SUCCESSOR-2主要结果
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| 指标 | mezigdomide＋卡非佐米＋地塞米松（n=288） | 卡非佐米＋地塞米松（n=191） |
|---|---|---|
| 中位PFS | 18.0个月 | 8.3个月 |
| PFS风险比 | 0.48（95%CI 0.36~0.63），P<0.0001 | — |
| 3~4级不良事件 | 241例（84%） | 105例（56%） |
| 3~4级中性粒细胞减少 | 176例（61%） | 17例（9%） |
| 3~4级感染 | 98例（34%） | 29例（16%） |
| 治疗相关5级不良事件 | 8例（3%） | 1例（1%） |
| 死亡 | 62例（22%） | 51例（27%） |
注：数据取自参考文献[1]，中位随访10.6个月。PFS为无进展生存期；CI为置信区间。
研究者认为，试验组虽然3~4级不良事件和感染更常见，但多数事件可按临床常规进行处理。由于中性粒细胞减少和感染的发生比例均明显高于对照组，使用该方案时需同时制定剂量调整、粒细胞集落刺激因子支持和感染预防计划。
四、机制研究：CELMoD为何可能与T细胞疗法互补
T细胞功能障碍与MM进展及CAR-T、双特异性抗体疗效不佳有关。两项发表于Blood的研究从不同角度分析了mezigdomide对T细胞的作用。
第一项研究使用MM患者的骨髓样本，发现经mezigdomide处理后，表达TIGIT等耗竭标志的T细胞群体明显减少；在体外的T细胞功能障碍模型和双特异性抗体治疗模型中，该药可改善T细胞功能与杀伤能力[2]。研究者通过ATAC-seq、ChIP-seq、HiC与RNA-seq的联合分析，发现转录因子Ikaros参与调控耗竭相关基因TIGIT的表达；在体内实验中，mezigdomide可提高靶向B细胞成熟抗原（BCMA）的CAR-T疗法的生存获益。
第二项研究分析了体外诱导的耗竭T细胞的转录组与表观遗传学特征，发现IKZF1与IKZF3是耗竭状态形成与维持的关键调控因子。它们直接结合启动子与增强子。反复刺激后，IKZF1与耗竭基因的结合增强并上调基因转录，而它与细胞因子基因的结合则抑制转录[3]。使用mezigdomide后，耗竭标志表达下降、促炎细胞因子表达上升，与靶向BCMA的双特异性抗体联用时对靶细胞的杀伤增强。
两项研究从同一分子机制指向同一临床假设：通过降解IKZF1与IKZF3改善T细胞状态，可能提升T细胞导向疗法的效果。这为CELMoD与双特异性抗体或CAR-T的联合方案提供了依据，但目前均为临床前证据，尚需临床研究验证。
小编说
SUCCESSOR-2针对的是临床上逐渐增多的双类耐药复发患者。在86%的患者对抗CD38抗体耐药、76%对来那度胺耐药的情况下，mezigdomide联合卡非佐米和地塞米松将中位PFS从8.3个月延长至18.0个月，显示了明确的疗效优势。
该研究仍有两个重要问题未解决。首先，随访时间仍然较短。中位随访10.6个月，短于中位PFS 18.0个月，后续随访可能改变中位PFS估计，当前也无法判断OS差异。其次，与T细胞导向疗法的使用顺序尚未明确。同期述评指出，双特异性抗体逐渐用于更早线治疗后，mezigdomide联合方案应用于其前、其后还是与之联合，都需要进一步研究[4]。SUCCESSOR-2的对照方案是卡非佐米联合地塞米松，并未与双特异性抗体直接比较。未来的临床研究还需比较不同序贯与联合策略。
安全性同样是方案选择的重要限制因素：试验组3~4级中性粒细胞减少和感染的发生率分别为61%和34%，均明显高于对照组。使用该方案时，剂量调整、粒细胞集落刺激因子支持和感染预防需要与治疗同步安排，对体能状态较差或既往感染负担较重的患者尤需谨慎。mezigdomide目前尚未在国内获批，但随着抗CD38抗体在一线治疗中广泛使用，临床上将出现更多与SUCCESSOR-2入组特征相似的首次复发患者。
1. Dimopoulos MA, Schjesvold F, Fu C, et al. Mezigdomide, carfilzomib, and dexamethasone versus carfilzomib and dexamethasone in patients with relapsed or refractory multiple myeloma (SUCCESSOR-2): a phase 3, open-label, randomised controlled trial. Lancet. 2026;408(10551):219-233.
2. Chen LY, Aleman A, Larrayoz M, et al. Ikaros degradation by mezigdomide reduces T-cell dysfunction and improves the efficacy of antimyeloma T-cell therapies. Blood. 2026. doi:10.1182/blood.2025030891.
3. Chiu H, Zhao J, Basavanhally T, et al. Mezigdomide reverses T-cell exhaustion through degradation of IKZF1/IKZF3 and reinvigoration of cytokine production pathways. Blood. 2026. doi:10.1182/blood.2025030873.
4. Maura F, Firestone R, Usmani SZ. Will mezigdomide find its place in the T-cell redirecting treatment landscape for relapsed multiple myeloma? Lancet. 2026;408(10551):188-189.
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