冒烟型多发性骨髓瘤（SMM）是介于意义未明的单克隆丙种球蛋白病（MGUS）与活动性多发性骨髓瘤（MM）之间的无症状阶段，长期以来主要采用观察随访。AQUILA研究显示，达雷妥尤单抗可延缓高危SMM进展，并促成该药获批用于这一人群[1]。不过，哪些患者需要治疗、应在何时开始、治疗强度如何选择，仍缺少统一标准。本文结合PANGEA-SMM动态风险模型[2]、AQUILA的Ⅲ期结果与CAR-PRISM Ⅱ期研究[3]，并参考同期综述[4]，讨论高危SMM早期干预的证据与边界。
本期速览
动态模型提升风险预测能力：PANGEA-SMM纳入2344例患者，C统计量为0.79，优于20/2/20与国际骨髓瘤工作组（IMWG）模型；在缺少生物标志物变化史或近期骨髓活检的情况下仍为0.78。
早期治疗延缓进展：AQUILA中位随访65.2个月，达雷妥尤单抗组进展或死亡风险降低51%（风险比（HR）0.49，95%置信区间（CI）0.36~0.67），5年无进展生存（PFS）率为63.1%对40.8%。
细胞治疗初步显示深度缓解：CAR-PRISM中20例患者全部在2个月内达到10⁻⁶级可测量残留病灶（MRD）阴性并持续，中位随访15.3个月未观察到进展或死亡。
过度治疗风险仍需权衡：AQUILA的总生存（OS）风险比为0.52（95%CI 0.27~0.98），但死亡事件绝对数较少；在现代随访条件下，多数进展被发现时并无症状。
一、SMM并非同质性人群
SMM按定义无终末器官损害，但其向活动性MM进展的风险差异极大。IMWG的20/2/20模型依据骨髓浆细胞比例、M蛋白水平和受累/未受累血清游离轻链比值进行分层，应用广泛，但它只取用单个时间点的数据。临床上，患者的M蛋白和轻链比值往往在随访中持续变化，这些变化本身携带信息。
与此同时，SMM的生物学边界也在被重新审视。一项对224份前驱阶段样本与1779份新诊断MM样本的测序研究发现，同一患者配对的SMM与MM样本之间，体细胞改变与克隆结构没有明显差异，超过80%的驱动突变在两个时间点均已存在；而不进展的SMM样本突变负荷更低、缺少8号染色体拷贝数改变，更接近MGUS的特征[5]。换言之，从基因组角度看，「会进展的SMM」在被诊断时可能已经具备MM的分子特征。这为把干预时点前移提供了生物学依据，也说明单靠临床指标划线存在固有局限。
二、PANGEA-SMM：把动态变化纳入风险评估
PANGEA-SMM模型来自7个国际中心共2344例SMM患者的纵向临床与生物学数据[2]。研究者筛选出4个与进展时间缩短显著相关的动态指标：M蛋白升高≥0.2 g/dL、受累/未受累血清游离轻链比值升高≥20、肌酐升高>25%、血红蛋白下降≥1.5 g/dL。
模型的C统计量为0.79，优于20/2/20与IMWG模型。在没有既往生物标志物变化史或近期骨髓活检数据时，C统计量仍为0.78。这表明即使数据不完整，该模型仍保留了较好的预测能力。研究者已将模型及其与既有模型的对比工具公开发布。
这一结果的意义在于把「某一时点的静态分层」改为「随访过程中的动态评估」。对临床而言，这意味着一位初诊时未被归入高危的患者，可能在随访中因指标变化而进入需要考虑干预的区间；反过来，指标长期平稳的患者可以更有把握地继续观察。
三、AQUILA：早期干预的随机对照证据
AQUILA是一项Ⅲ期研究，将390例高危SMM患者随机分配至皮下注射达雷妥尤单抗单药组（194例）或积极监测组（196例）；治疗持续39个周期、共36个月，或至确认疾病进展[1]。主要终点为PFS，进展至活动性MM由独立评审委员会按IMWG诊断标准判定。
中位随访65.2个月时，达雷妥尤单抗组的进展或死亡风险较积极监测组降低51%（HR 0.49，95%CI 0.36~0.67，P<0.001），5年PFS率为63.1%对40.8%。死亡事件在两组分别为15例（7.7%）和26例（13.3%），HR 0.52（95%CI 0.27~0.98），5年OS率为93.0%对86.9%。最常见的3~4级不良事件为高血压（5.7%对4.6%），因不良事件停药的比例为5.7%，未发现新的安全性问题。两组的PFS与OS曲线如图1所示，主要结果见表1。
图1 AQUILA研究的无进展生存与总生存曲线
（A）无进展生存；（B）总生存。虚线为5年时间点
原图引自参考文献[1]（N Engl J Med. 2025;392(18):1777-1788）。
表1 AQUILA研究主要结果（中位随访65.2个月）
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| 指标 | 达雷妥尤单抗组（n=194） | 积极监测组（n=196） | HR（95%CI） |
|---|---|---|---|
| 5年PFS率 | 63.1% | 40.8% | 0.49（0.36~0.67） P<0.001 |
| 死亡例数 | 15例（7.7%） | 26例（13.3%） | 0.52（0.27~0.98） |
| 5年OS率 | 93.0% | 86.9% | — |
| 3~4级高血压 | 5.7% | 4.6% | — |
| 因不良事件停药 | 5.7% | 不适用 | — |
注：数据取自参考文献[1]。治疗持续39个周期、共36个月，或至确认疾病进展。PFS为无进展生存；OS为总生存。
这项研究确立了早期干预在高危SMM中的可行性，也使达雷妥尤单抗成为该阶段首个获批的治疗药物。但需要注意，其主要终点是「进展至活动性MM」这一事件，而非终末器官损害或死亡；在现代随访与影像学条件下，多数进展在被识别时并无症状。
四、CAR-PRISM：细胞治疗用于无症状阶段，如何权衡疗效与风险？
研究设计与安全性
早期干预的下一个问题，是治疗强度应达到什么程度。CAR-PRISM是一项Ⅱ期研究，在高危SMM患者中给予靶向B细胞成熟抗原（BCMA）的西达基奥仑赛（cilta-cel）[3]。研究不进行诱导或桥接治疗，并排除骨髓浆细胞比例>40%的患者。主要终点为剂量限制性毒性和治疗中出现的不良事件，次要终点包括缓解与MRD阴性率。
截至2026年2月11日，20例患者接受治疗，研究达到预设终点，未出现剂量限制性毒性。不良事件包括一过性血细胞减少（90%为3~4级）和细胞因子释放综合征（100%，均为1~2级）。另有7例出现免疫效应细胞相关神经毒性综合征（ICANS）以外的神经系统毒性，其中4例为颅神经麻痹并完全恢复，3例遗留1级症状。
疗效
疗效方面，中位随访15.3个月时，全部患者在2个月内达到10⁻⁶级MRD阴性并持续保持；随访超过6个月的16例患者均达到完全缓解，未观察到进展或死亡。
这组数据初步显示，在肿瘤负荷较低且既往未接受治疗的患者中，单次细胞输注可以很快达到深度缓解。但研究仅纳入20例患者，中位随访也只有15.3个月，尚不足以判断长期疗效与安全性。同时，颅神经麻痹和持续性低级别神经症状提示，细胞治疗用于无症状患者时，对不良反应的容忍度应低于复发/难治阶段。
小编说
PANGEA-SMM提高了风险预测能力，AQUILA证明达雷妥尤单抗可延缓高危SMM进展，CAR-PRISM则提供了细胞治疗的早期数据。三项研究分别回答风险识别、早期治疗与治疗强度问题，但尚不足以形成一套完整的临床决策标准。
生存获益尚无定论。AQUILA的死亡风险比为0.52，95%CI上限已逼近1（0.98），两组死亡合计仅41例，事件数偏少。同期综述也指出，在进展后能用上四药方案的当下，早期治疗最终能否延长生命仍不明确[4]。
风险识别仍不够精确。按现行标准判为高危的患者，仍有相当比例在数年内不会进展。PANGEA-SMM将C统计量提高至0.79，但仍无法准确预测每位患者是否会进展。对无症状患者开始治疗时，必须将并不确定的长期获益，与不良反应、经济负担和心理压力一并权衡。
干预强度需要与患者风险相匹配。AQUILA中，达雷妥尤单抗组最常见的3~4级不良事件是高血压；CAR-PRISM观察到了更深的缓解，但也伴有住院治疗、细胞因子释放综合征和神经系统毒性。现有数据不支持将细胞治疗推广至整个高危SMM人群，即使对超高危患者，其潜在获益与毒性能否接受也需要个体化评估。同期综述主张根据风险分层和患者意愿选择管理方式：部分患者仍适合观察，早期治疗则应主要考虑经过仔细筛选的高危或超高危患者。
1. Dimopoulos MA, Voorhees PM, Schjesvold F, et al. Daratumumab or active monitoring for high-risk smoldering multiple myeloma. N Engl J Med. 2025;392(18):1777-1788.
2. Chabrun F, Schwartz DE, Gentile S, et al. Enhanced dynamic risk stratification of smoldering multiple myeloma. Nat Med. 2026;32(5):1745-1753.
3. Nadeem O, Cordas Dos Santos DM, Nikiforow S, et al. Ciltacabtagene autoleucel in high-risk smoldering multiple myeloma: the CAR-PRISM phase 2 trial. Nat Med. 2026;32(7):2420-2429.
4. Mateos MV, Gustine J, Puertas B, Raje N. High-risk smoldering multiple myeloma: a review of controversies in early treatment versus observation. J Clin Oncol. 2026. doi:10.1200/JCO-26-00236.
5. Aktas Samur A, Corre J, Talluri S, et al. Genomically smoldering multiple myeloma is not a distinct entity but a collection of monoclonal gammopathy of undetermined significance or multiple myeloma. J Clin Oncol. 2026;44(4):321-334.
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