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治愈与可及之间：CAR-T与双特异性抗体在复发难治B细胞淋巴瘤中的循证定位

08月21日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

近十年来，以CD19为靶点的嵌合抗原受体T细胞（CAR-T）疗法与CD20×CD3双特异性抗体（BsAbs）的相继问世，极大地改变了复发/难治性（R/R）大B细胞淋巴瘤（LBCL）的治疗版图。前者通过基因工程改造自体T细胞，赋予其靶向杀伤能力；后者则作为“现货型”免疫药物，桥接内源性T细胞与肿瘤细胞。两者均在单臂研究中展现出前所未有的高缓解率，并被迅速纳入国际治疗指南。然而，由于产品制备周期、给药方式、毒性谱及患者准入标准存在本质差异，传统的头对头随机对照试验在结构层面难以实施。在此背景下，如何基于现有证据为患者选择最优策略，成为血液肿瘤临床实践中的核心议题。近期发表于Cancers杂志的一篇综述，通过整合关键临床试验、真实世界数据及Meta分析，系统梳理了两种免疫疗法的定位与边界，为临床决策提供了重要框架。

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鉴于两种疗法在适应症、时间窗及基础设施要求上的结构性不兼容，开展传统头对头随机对照试验几乎不可行。本研究采用叙述性综合方法，系统纳入了CAR-T与BsAbs在二线（2L）及三线及以上（3L+）LBCL中的关键Ⅱ/Ⅲ期临床试验数据、长期随访更新、多国真实世界队列及已发表的Meta分析证据。分析维度涵盖疗效、安全性以及患者可及性。此外，研究还引用了意大利骨髓移植工作组（GITMO）国家注册数据，以量化新型免疫疗法对真实临床实践模式的影响。
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图1. CAR-T细胞治疗（A）和CD20 × CD3双特异性抗体（B）的作用机制、生产物流和关键临床特征的示意图比较

研究结果：疗效、安全性与真实世界的多维透视

深度与持久性：CAR-T在关键终点上的优势

在二线治疗领域，两项里程碑式的Ⅲ期随机试验确立了CAR-T的标准治疗地位。ZUMA-7研究显示，对于一线治疗12个月内复发或难治的高危LBCL患者，阿基仑赛（axi-cel）较标准挽救化疗联合移植方案显著改善无事件生存期（中位EFS：未达到 vs. 2.0个月，HR 0.40），并成为首个在二线治疗中显示出总生存期（OS）统计学获益的CAR-T产品（4年OS率54.6% vs. 46.0%）。TRANSFORM研究则证实，lisocabtagene maraleucel（liso-cel）在49.4个月随访时，4年无进展生存（PFS）率高达52.2%，中位PFS仍未达到，提示部分患者可能获得功能性治愈。

在三线及以上治疗中，一项纳入16项BsAb试验（593例）与10项CAR-T试验（713例）的Meta分析提供了迄今最严格的跨平台比较。结果显示，CAR-T的汇总完全缓解（CR）率显著高于BsAbs（51% vs. 36%，p<0.01），12个月PFS率亦更优（45% vs. 37%，p=0.02）。ZUMA-1研究的五年随访数据进一步强化了CAR-T的治愈潜力：5年OS率为42.6%，约五分之四的存活应答者被认为可能获得长期无病生存。

真实世界的疗效折射：理想与现实的张力

然而，临床试验的高缓解率能否在真实临床场景中复现，是评估疗法公共卫生价值的关键。意大利GITMO注册数据揭示了这一转型期的真实图景：2020年至2025年间，LBCL患者的自体移植量下降了47.2%，而CAR-T治疗程序则从2019年的43例激增至2025年的750例，年同比增长14%。值得注意的是，尽管CAR-T在真实世界中的疗效与关键性研究高度一致（美国CIBMTR注册数据显示，即使约半数不符合ZUMA-7入组标准的患者，12个月OS率仍达62%），但BsAbs的真实世界完全缓解率却系统性低于试验数据：格菲妥单抗的真实世界CR率为25%至32%，艾可瑞妥单抗为23%至31%，显著低于试验中的40%与39%。这种“稀释效应”反映了真实世界患者更高的治疗负担、更差的体能状态及更复杂的合并症谱。

表1. 意大利GITMO登记研究：淋巴瘤亚型的自体移植趋势（2020年与2025年）

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安全性谱系：不同维度的风险权衡

两种治疗方式的安全性特征呈现鲜明对比。CAR-T治疗的早期风险以细胞因子释放综合征（CRS）和免疫效应细胞相关神经毒性综合征（ICANS）为主，≥3级CRS发生率约8%，≥3级ICANS约11%。BsAbs的≥3级CRS与ICANS发生率显著更低（分别约为2%与1%），且多数可在门诊或普通肿瘤中心管理，对老年或神经系统合并症患者更为友好。

然而，感染风险的评估需要更精细的视角。尽管CAR-T单次输注后的严重感染发生率较高（约17%），但其风险集中于输注后早期，随后随免疫重建而下降。BsAbs因需长期或持续给药，当按“每患者-月”标准化后，其累积感染负担反而可能超过CAR-T，这与持续B细胞耗竭、低丙种球蛋白血症及长期T细胞激活相关。这一发现对需长期治疗的免疫受损或高龄患者具有重要临床意义。

特殊临床场景的个体化选择

对于体能状态不佳（ECOG≥2）、高龄（≥70岁）或伴有心脑合并症的患者，BsAbs因神经毒性低、无需住院监测，成为更合理的一线选择。对于疾病快速进展、无法耐受4至8周CAR-T制备等待期的患者，BsAbs可在4至6周内产生应答，并可作为桥接治疗控制病情，且现有证据表明BsAb经治不会显著影响后续CAR-T的CD19靶向疗效。

此外，在CAR-T治疗后复发的患者中，BsAbs仍保留约30%至40%的客观缓解率，且与CAR-T无完全交叉耐药，成为关键的挽救策略。地理可及性亦是重要考量：在意大利，50家认证中心中23家每年开展不足10例CAR-T治疗，提示区域集中化可能带来的可及性壁垒，而BsAbs可在“卫星中心”广泛推行，有助于缩小治疗差距。

研究结论：互补生态系统的构建与未来展望

该综述的核心结论并非在CAR-T与BsAbs之间确立简单的优劣等级，而是描绘了一个互补的免疫治疗生态系统。CAR-T疗法凭借更深的缓解深度、已证实的持久平台期及潜在的治愈性，仍是体能状况良好、可及JACIE认证中心且能耐受制备等待期的R/R LBCL患者在二线及三线治疗中的首选。BsAbs则以其即时可及性、门诊可行性、可接受的神经毒性表现及在非专科中心的可配送性，成为老年虚弱患者、快速进展疾病、CAR-T治疗后复发及地理偏远人群的关键治疗选择。

值得关注的是，BsAbs的治愈潜力正逐步显现：格菲妥单抗固定疗程（12周期）研究中，达到完全缓解的患者约79%在停药两年后仍维持缓解；EPCORE DLBCL-1试验亦显示艾可瑞妥单抗单药在二线治疗中可显著改善PFS。尽管这些证据尚不如CAR-T成熟，但提示在特定应答者中，BsAbs亦可实现长期无治疗间隔。

展望未来，两者的最佳序贯与组合策略将是研究重点。一线高危DLBCL中的CAR-T探索、BsAbs联合化疗或免疫调节剂的方案优化、通用型CAR-T以消除制备周期劣势，以及基于ctDNA动态、肿瘤微环境特征和T细胞功能状态的预测生物标志物开发，均有望进一步推动精准决策。在缺乏头对头随机试验的现实下，前瞻性多中心真实世界注册研究将成为比较两者有效性的最可行路径。

总之，在B细胞淋巴瘤的免疫治疗时代，临床医师面临的挑战不再是“选择哪一种更好的疗法”，而是“在何种临床情境下，为哪一位患者，以何种顺序，最优地部署这些变革性工具”。以患者为中心、基于循证证据与个体特征的精准决策框架，将是最大化这一免疫治疗革命临床价值的关键。

参考文献

Martino M, Marafioti V, Pitea M, et al. The Great Debate: CAR-T-Cell Therapy Versus Bispecific Antibodies in B-Cell Lymphoma. Cancers. 2026;18(15):2513. https://doi.org/10.3390/cancers18152513

责任编辑：Mathilda
排版编辑：Mathilda