靶向B细胞成熟抗原（BCMA）的免疫治疗已在多发性骨髓瘤（MM）中广泛使用，寻找与之互补的第二个靶点因此成为现实需求。G蛋白偶联受体C类5族成员D（GPRC5D）在恶性浆细胞上表达、在正常B细胞上分布有限，塔奎妥单抗（talquetamab）是首个获批的GPRC5D×CD3双特异性抗体，2025年2月已在国内获批用于既往至少三线治疗的复发/难治MM。2026年，围绕该药的三项研究先后发表：Ⅲ期MonumenTAL-3将其推向既往仅接受过1线及以上治疗的人群[1]，MonumenTAL-1公布了末线人群的三年随访[2]，RedirecTT-1则在真性髓外骨髓瘤中考察了双靶点联合[3]。本文梳理这三项研究的结果，并讨论GPRC5D靶向治疗在治疗序列中的位置。
本期速览
早线Ⅲ期研究获得阳性结果：MonumenTAL-3中，塔奎妥单抗联合方案的24个月无进展生存（PFS）率为81.3%和77.6%，对照组为51.2%，风险比（HR）分别为0.28和0.33（P均<0.001）。
缓解深度的差距更为明显：可测量残留病灶（MRD）阴性的完全缓解（CR）率为52.3%和46.3%，对照组为15.9%。
末线人群随访满三年：MonumenTAL-1中，0.8 mg/kg每2周组的中位PFS为11.2个月，36个月总生存（OS）率为60.8%。
髓外病变有了针对性数据：RedirecTT-1中，塔奎妥单抗联合特立妥单抗的总缓解率（ORR）为79%，但3~4级感染发生率达31%。
一、为什么需要GPRC5D
BCMA靶向的双特异性抗体与嵌合抗原受体T细胞（CAR-T）疗法已经改变了复发/难治MM的治疗格局，但两个问题随之出现：一是BCMA治疗后复发的患者越来越多，二是BCMA靶向治疗会同时清除正常浆细胞，低丙种球蛋白血症与感染成为长期管理的负担。
GPRC5D的表达模式与BCMA不同。它在恶性浆细胞上表达，与BCMA的表达相互独立，而在正常B细胞上分布有限。因此，靶向GPRC5D既提供了BCMA之外的作用位点，也可能带来不同的感染风险谱。其代价是另一类特征性不良反应——GPRC5D同时表达于皮肤、指甲和舌部的角化组织，味觉改变、口干、皮肤与指甲改变构成了这类药物的典型毒性。
塔奎妥单抗的注册研究MonumenTAL-1入组的是既往至少三线治疗的人群。三年随访结果与Ⅲ期MonumenTAL-3的早线数据在2026年相继发表，两者恰好互补：一端是末线人群的长期结局，一端是早线联合方案的随机对照证据。
二、MonumenTAL-3：Ⅲ期研究把塔奎妥单抗推向早线
研究设计与人群
MonumenTAL-3是一项Ⅲ期随机对照研究，入组既往接受过至少1线治疗的复发/难治MM患者，按1∶1∶1随机分入三组[1]：塔奎妥单抗＋达雷妥尤单抗＋泊马度胺（Tal-DP，287例）、塔奎妥单抗＋达雷妥尤单抗（Tal-D，287例）、达雷妥尤单抗＋泊马度胺＋地塞米松（DPd，290例）。主要终点为独立评审委员会评估的PFS，关键次要终点包括ORR、CR及以上缓解率、MRD阴性的CR率和OS。本次报告为期中分析，中位随访24.6个月。
需要留意的是，该研究的对照组DPd是复发人群中的常用方案，而两个试验组分别代表「双抗＋抗CD38抗体＋免疫调节剂」的三药联合与「双抗＋抗CD38抗体」的去免疫调节剂联合，因此这项研究的设计同时涉及两个问题：加入塔奎妥单抗是否带来获益，以及在加入塔奎妥单抗后是否仍需保留泊马度胺。
疗效结果
两个试验组的PFS均明显优于对照组。24个月PFS率在Tal-DP组、Tal-D组和DPd组分别为81.3%、77.6%和51.2%；与DPd组相比，Tal-DP组的HR为0.28（95%置信区间（CI）0.20~0.40），Tal-D组为0.33（95%CI 0.24~0.46），P均<0.001。
缓解率的差距在深度指标上体现得更清楚：ORR为88.2%和88.5%对77.6%，CR及以上缓解率为71.1%和69.0%对34.5%，MRD阴性的CR率为52.3%和46.3%对15.9%（P均<0.001）。三组的ORR差距约10个百分点，而MRD阴性CR率的差距达到30个百分点以上，说明获益主要来自缓解深度而非缓解比例。24个月OS率分别为89.2%、87.9%和79.1%，死亡HR分别为0.47（95%CI 0.30~0.73）和0.51（95%CI 0.33~0.78）。主要结果汇总见表1。
表1 MonumenTAL-3期中分析的主要疗效结果
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| 指标 | Tal-DP组（n=287） | Tal-D组（n=287） | DPd组（n=290） |
|---|---|---|---|
| 24个月PFS率 | 81.3% | 77.6% | 51.2% |
| PFS风险比（对比DPd） | 0.28（0.20~0.40） | 0.33（0.24~0.46） | — |
| ORR | 88.2% | 88.5% | 77.6% |
| CR及以上缓解率 | 71.1% | 69.0% | 34.5% |
| MRD阴性CR率 | 52.3% | 46.3% | 15.9% |
| 24个月OS率 | 89.2% | 87.9% | 79.1% |
| 严重不良事件 | 63.0% | 52.6% | 53.7% |
| 致死性不良事件 | 1.8% | 4.0% | 4.6% |
注：数据取自参考文献[1]的期中分析（中位随访24.6个月）。Tal-DP为塔奎妥单抗＋达雷妥尤单抗＋泊马度胺；Tal-D为塔奎妥单抗＋达雷妥尤单抗；DPd为达雷妥尤单抗＋泊马度胺＋地塞米松。
安全性
严重不良事件在三组中分别为63.0%、52.6%和53.7%，致死性不良事件为1.8%、4.0%和4.6%。三药方案的严重不良事件比例最高，但致死性事件比例最低，两项指标并不同向。这说明在这一人群中，不良事件的严重程度与最终结局并不完全同向，疾病控制本身也在其中起作用；只看某一项安全性指标，不足以判断方案的整体耐受性。
三、MonumenTAL-1三年随访：末线人群的长期结局
MonumenTAL-1是塔奎妥单抗的Ⅰ/Ⅱ期注册研究，本次报告的数据截止于2024年9月[2]。未接受过T细胞导向治疗的患者分别接受0.4 mg/kg每周给药（143例）或0.8 mg/kg每2周给药（154例），另有78例既往接受过T细胞导向治疗的患者纳入单独队列；三个队列的中位随访时间分别为38、31和30个月。
三个队列的ORR为67%~74%，CR及以上缓解率为33%~42%；中位PFS分别为7.5、11.2和7.7个月，中位OS分别为34.0个月、未达到和28.3个月，36个月OS率分别为49.3%、60.8%和44.6%。在既往经过多线治疗的人群中，0.8 mg/kg每2周组仍有超过六成的患者存活满3年，三个队列的OS曲线如图1所示。
图1 MonumenTAL-1三个队列的总生存曲线
（A）0.4 mg/kg每周组；（B）0.8 mg/kg每2周组；（C）既往接受过T细胞导向治疗队列
原图引自参考文献[2]（Blood. 2026. doi:10.1182/blood.2025031994），数据截止2024年9月。
在既往接受过T细胞导向治疗的队列中，疗效与既往用药类型有关：既往接受过CAR-T治疗者的ORR为71.9%、中位PFS为12.3个月，既往接受过双特异性抗体治疗者分别为57.7%和4.1个月，但两个亚组例数均较少[2]。
安全性方面，最常见的不良事件为CRS（73%~79%，3~4级仅0.6%~2.1%）、味觉改变（72%~76%）和感染（61%~78%，3~4级21%~26%）；共济失调或平衡障碍的发生率为5.3%，未见4~5级事件。因不良事件减量和停药的比例保持在较低水平，未出现与塔奎妥单抗相关的死亡。研究者提示，高级别感染的发生比例低于已获批的BCMA靶向双特异性抗体，这与GPRC5D不表达于正常B细胞的生物学特点相符；但该比较来自不同研究之间的对照，并非头对头设计，结论仍需谨慎对待。
四、RedirecTT-1：双靶点联合应对真性髓外骨髓瘤
与骨髓相连的骨旁病灶不同，真性髓外骨髓瘤指与骨髓不相连的浆细胞瘤，其进展与复发风险高，现有方案的缓解持续时间通常较短。RedirecTT-1的Ⅰ期部分观察到塔奎妥单抗联合靶向BCMA的特立妥单抗（teclistamab）在这一人群中的初步疗效，Ⅱ期部分则专门入组耐药的真性髓外骨髓瘤患者[3]。
90例接受治疗的患者中位随访12.6个月，以功能影像学评估的ORR为79%（95%CI 69~87）；缓解患者中，缓解持续满12个月的比例为64%（95%CI 48~76）。12个月PFS率为61%（95%CI 50~71），OS率为74%（95%CI 63~83）。
毒性同样明显。任意级别不良事件中，口腔症状（味觉障碍、口干、吞咽困难）占87%，CRS占78%，非皮疹类皮肤反应占69%；3~4级不良事件占76%，其中3~4级感染占31%。随访期内10例死亡，其中5例源于感染、5例被判定与研究治疗相关。缓解率与毒性同时升高，说明双靶点联合在这一人群中是以感染风险换取疾病控制，感染防控是能否用好该方案的前提。
小编说
三项研究覆盖了从末线到早线的不同场景。已经确定的和仍然存疑的，需要分开来看。
获益的来源已经比较清楚。MonumenTAL-3中，ORR的组间差距约10个百分点，MRD阴性CR率的差距却超过30个百分点；塔奎妥单抗带来的主要不是更多的缓解，而是更深的缓解。MonumenTAL-1的三年随访进一步说明，这种深度在末线人群中可以维持较长时间——0.8 mg/kg每2周组的36个月OS率为60.8%。
存疑之处有两点。一是深度缓解能否最终体现为生存获益。MonumenTAL-3的OS曲线虽已分离，但期中分析仅有24个月随访，现在下结论尚早。二是Tal-DP与Tal-D如何取舍：两组疗效接近，三药方案的严重不良事件更多、致死性事件反而更少；该研究未在检验层级内对两个试验组作直接比较，泊马度胺是否必要，要等更长随访与亚组分析。
真正决定这类药物能否落地的是毒性管理。味觉改变、口干、皮肤与指甲改变多为低级别，却直接影响进食和生活质量，在需要长期用药的早线人群中尤其如此；RedirecTT-1中31%的3~4级感染则说明，双靶点联合必须把感染防控写进方案设计。塔奎妥单抗在国内已获批用于末线，接下来要解决的是它与BCMA类药物的先后次序，以及口腔、皮肤毒性的支持治疗如何标准化。
1. Mina R, Beksac M, Rodríguez-Otero P, et al. Talquetamab-daratumumab in relapsed or refractory myeloma. N Engl J Med. 2026;395(7):671-683.
2. Rasche L, Schinke C, Touzeau C, et al. Talquetamab in patients with relapsed/refractory multiple myeloma: 3-year follow-up of the phase 1/2 MonumenTAL-1 study. Blood. 2026. doi:10.1182/blood.2025031994.
3. Kumar S, Mateos MV, Ye JC, et al. Dual targeting of extramedullary myeloma with talquetamab and teclistamab. N Engl J Med. 2026;394(1):51-61.
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