在布鲁顿酪氨酸激酶（BTK）抑制剂的心血管不良反应中，房颤因后果明确而受到广泛关注，高血压则相对容易被忽视。但从长期管理的角度看，高血压的重要性并不低——房颤是离散事件，发生后即被识别和处理；而血压升高是渐进过程，往往在数月至数年间缓慢发展，若缺乏系统监测容易被漏诊，持续升高则增加心血管事件、肾功能损害与卒中的长期风险。对需要连续用药数年的慢性淋巴细胞白血病（CLL）患者而言，药物相关的血压变化与患者自身随年龄增长的血压变化叠加，使归因判断更为困难，也容易导致降压治疗启动延迟。近日，由美国 City of Hope 综合癌症中心心脏科 June-Wha Rhee 教授担任第一作者的 ALPINE 研究二次分析发表于《血液肿瘤》（Blood Neoplasia）。研究以「是否新启用降压药」这一客观指标评估 648 例患者，结果显示泽布替尼组与伊布替尼组分别为 28% 与 32%；在基线未接受降压治疗者中为 21% 与 29%，且泽布替尼组至启用降压药的时间更长[1]。
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分析人群：ALPINE研究中648例CLL/SLL患者（泽布替尼组324例、伊布替尼组324例）。
整体结果：随访期内新启用降压药的比例泽布替尼组28%、伊布替尼组32%。
基线未用药人群：在基线未接受降压治疗的患者中，新启用比例分别为21%与29%，且泽布替尼组至启用降压药的时间更长。
研究背景：BTK抑制剂治疗中的高血压
BTK 抑制剂的心血管不良反应中，房颤因其后果明确而受到广泛关注，高血压则相对容易被忽视。但从长期管理的角度看，高血压的重要性并不低。
原因在于其累积效应。房颤是离散事件，发生后即被识别和处理；而血压升高是渐进过程，往往在数月至数年间缓慢发展，若缺乏系统监测容易被漏诊。持续的血压升高会增加心血管事件、肾功能损害与卒中的长期风险。
对于需要连续用药数年的 CLL 患者，这一问题尤为突出。药物相关的血压升高与患者自身随年龄增长的血压变化叠加，使得归因判断变得困难，也容易导致降压治疗启动延迟。
既往关于 BTK 抑制剂与高血压的数据多来自不良事件报告，其判定依赖研究者对「高血压」这一事件的记录，标准并不统一，跨研究比较困难。本研究采用了一个不同的观察角度：不看血压数值，也不看不良事件记录，而是看医生是否为患者新启用了降压药物。这一指标反映的是实际发生的临床行为，客观性较强。
研究设计：以用药行为作为血压管理的替代
指标
本分析基于 ALPINE 研究——泽布替尼与伊布替尼在复发难治 CLL/SLL 中的头对头 Ⅲ 期研究[2]，纳入 648 例患者（泽布替尼组 324 例、伊布替尼组 324 例）[1]。
主要观察指标为随访期内新启用降压药物的比例。这一指标的优势在于客观可查：处方记录不依赖主观判定，也不受研究者对「高血压」阈值理解差异的影响。其局限则在于，它反映的是医生的处理决策而非血压绝对值，可能受各中心用药习惯影响。
研究设置了两个分析层次。一是全部患者的整体比较；二是限定于基线未接受降压治疗的患者——后者的意义更为明确，因为这部分患者新启用降压药，更直接地指向治疗期间新发的血压问题。
研究同时分析了至启用降压药的时间，这一时间维度的指标能够反映血压问题出现的早晚，补充单纯发生率所不能提供的信息。
主要结果：基线未用药人群的差异更为明确
在全部 648 例患者中，随访期内新启用降压药物的比例泽布替尼组为 28%，伊布替尼组为 32%[1]。两组相差 4 个百分点。
限定于基线未接受降压治疗的患者后，差异有所扩大：泽布替尼组 21%，伊布替尼组 29%[1]，相差 8 个百分点。这一分层结果更具解释力——在基线即已使用降压药的患者中，血压管理方案的调整可能出于多种原因，而基线未用药者的新启用更直接对应治疗期间新发的血压问题。
时间维度上，泽布替尼组至启用降压药的时间更长[1]。这意味着即便最终都需要降压治疗，泽布替尼组患者出现血压问题的时点相对更晚。需要客观说明的是，两组差异的绝对幅度并不大。28% 对 32%、21% 对 29%，差距在 4 至 8 个百分点之间，属于中等程度的差异，不宜过度解读。主要结果如表1所示。
表1 ALPINE研究中新启用降压药物的比例
结果解读：替代指标的价值与局限
以用药行为作为观察指标，是本研究方法上的特点，其价值与局限需要一并说明。
价值在于客观性与临床相关性。处方记录不受主观判定影响；而「是否需要启动降压治疗」这一问题，本身就是临床医生在实际工作中面对的决策，因而结果具有直接的实践含义。
局限则有三方面。其一，该指标依赖医生的处理决策，而不同中心、不同医生启动降压治疗的阈值可能不同；其二，它无法反映血压升高的幅度——轻度升高但未达用药标准的情况不会被计入；其三，部分患者可能通过生活方式干预控制血压而未用药，同样不会体现在该指标中。
从临床管理角度看，本研究的实际提示是明确的：无论使用哪种 BTK 抑制剂，都有约两到三成患者在治疗期间需要新启用降压治疗。这一比例足以支持将血压监测纳入 BTK 抑制剂治疗的常规随访项目。
专家点评
这项分析的选题角度值得称道。在 BTK 抑制剂安全性研究普遍聚焦房颤与出血的背景下，把高血压单独提出来做系统分析，填补了一个实际存在但关注不足的空白。
以「是否新启用降压药」作为观察指标，是本研究最具方法学价值的设计。它绕开了「高血压」这一不良事件判定标准不统一的难题，用一个客观可查、且直接对应临床行为的指标来刻画问题。这一思路可以推广到其他需要长期用药管理的不良反应研究中。
分层分析的处理同样审慎。研究者并未满足于报告整体人群 28% 对 32% 的差异，而是进一步限定于基线未用药人群，得到 21% 对 29% 这一更具解释力的结果。这种分析层次的设计，体现了对指标含义的深入理解。
但结果的解读应当克制。4 至 8 个百分点的差异属于中等幅度，且本分析为事后二次分析，未经预设假设检验，不宜表述为「显著降低高血压风险」。更准确的表述是：两组均有相当比例的患者在治疗期间需要启动降压治疗，泽布替尼组这一需求相对略低、出现时点相对略晚。
本研究更重要的临床意义或许不在于组间比较，而在于它揭示的绝对比例。两成到三成的患者需要新启用降压药，这意味着血压管理不是少数患者的问题，而是 BTK 抑制剂长期治疗中的普遍需求。
从机制角度看，BTK 抑制剂引起血压升高的具体通路尚未完全阐明。已有的推测涉及一氧化氮信号通路受抑制、血管内皮功能改变以及 PI3K-Akt 通路的调节，但这些机制大多来自临床前研究，尚缺乏在人体中的直接验证。机制不明的现状也意味着，目前尚无针对性的预防手段，血压管理只能依靠常规的监测与降压治疗。
对中国临床实践而言，这一提示具有直接的可操作性：将血压监测纳入 BTK 抑制剂治疗的常规随访清单，并在治疗启动前完成心血管基线评估。相较于事件发生后被动处理，预先安排监测成本更低、效果更好。对已有高血压基础的患者，还应在启动治疗时即与心内科建立协作路径。
[1] Rhee JW, et al. Hypertension in patients with chronic lymphocytic leukemia/small lymphocytic lymphoma in ALPINE: a secondary analysis. Blood Neoplasia. 2025;2(4):100150.
[2] Brown JR, et al. Zanubrutinib or ibrutinib in relapsed or refractory chronic lymphocytic leukemia. N Engl J Med. 2023;388(4):319-332.
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