慢性淋巴细胞白血病/小淋巴细胞淋巴瘤（CLL/SLL）的治疗格局在过去十年经历了深刻变革。以布鲁顿酪氨酸激酶抑制剂（BTKi）为代表的持续靶向治疗与以维奈克拉为基础的固定疗程（fixed-duration）治疗，已成为初治患者的两大主流策略。与需要长期服药的持续治疗不同，固定疗程治疗通过有限周期实现深度缓解和治疗间歇，在减少长期毒性、降低耐药风险、改善患者生活质量方面具有独特优势。【肿瘤资讯】特别邀请到上海交通大学附属第六人民医院常春康教授，系统梳理CLL固定疗程治疗领域的关键循证研究，探讨这一策略的演进逻辑与临床决策框架。
BCL2抑制剂联合抗CD20单抗：固定疗程策略的奠基
CLL14研究是固定疗程治疗领域的开创性Ⅲ期试验，纳入432例既往未治疗且伴有合并症的CLL患者，按1:1随机分配至维奈克拉联合奥妥珠单抗（VO）组或苯丁酸氮芥联合奥妥珠单抗（Clb-Obi）组。在中位随访76.4个月时，VO组中位无进展生存期（PFS）达到76.2个月，显著优于Clb-Obi组的36.4个月（HR 0.40，95%CI 0.31-0.52，P<0.0001）；估计的6年PFS率分别为53.1%与21.7%（图1）。治疗结束后5年（第60个月），VO组仍有7.9%（17/216）的患者维持外周血uMRD，Clb-Obi组为1.9%（4/216）；持续uMRD的患者共21例，其中17例（81.0%）来自VO组，4例（19.0%）来自Clb-Obi组。这一研究首次证实，为期1年的固定疗程VO方案可为合并症患者带来深度且持久的缓解。
在fit患者群体中，GAIA-CLL13研究提供了进一步证据。该Ⅲ期试验将926例初治fit患者随机分配至化学免疫治疗（CIT）、维奈克拉联合利妥昔单抗（VR）、维奈克拉联合奥妥珠单抗（VO）或维奈克拉联合奥妥珠单抗及伊布替尼（IVO）组。中位随访38.8个月时，第15个月外周血uMRD率VO组为86.5%、IVO组达92.2%，均显著优于CIT组的52.0%（P<0.001），而不显著高于VR组（57.0%，P=0.32）（图2）；IVO组的3年PFS率为90.5%，明显高于CIT组75.5%（P<0.001）和VO组87.7%（P<0.001），但与VR组的80.8%没有显著差异（P=0.18）。该研究表明，作为合并症负担较轻的fit CLL患者的一线治疗方案，限时IVO方案优于CIT。
BTKi联合BCL2抑制剂：全口服固定疗程的广泛探索
BTKi与BCL2抑制剂具有协同作用机制：BTKi阻断B细胞受体信号通路，抑制细胞增殖和趋化；BCL2抑制剂则直接激活内源性凋亡通路。两者联合可在不同层面打击CLL细胞，理论上可实现更深、更快的缓解。
GLOW研究是一项在老年或合并症患者中评估伊布替尼联合维奈克拉（I+V）固定疗程的Ⅲ期试验。该研究纳入211例患者，随机接受12周期I+V或6周期Clb-Obi治疗。4年随访结果显示，I+V组42个月PFS率为74.6%，显著优于对照组的24.8%（HR 0.214，95%CI 0.138-0.334），无论IGHV突变状态如何，I+V均保持优势。该研究证实，与含化疗药的方案相比，I+V固定疗程方案可显著延长初治CLL患者的PFS。
CAPTIVATE研究则提供了I+V固定疗程的Ⅱ期证据。该研究设有两个队列：MRD指导队列与固定疗程（FD）队列。在FD队列中，患者接受3周期伊布替尼导入后，联合12周期维奈克拉，随后停止治疗。事后分析显示，无论是否伴高危特征，总体缓解率均>95%。伴高危特征患者（IGHV未突变和/或del(17p)/TP53突变）36个月PFS率为88%，无高危特征患者为92%（图3）；伴del(17p)/TP53突变患者36个月PFS率为81%，36个月OS率>95%。
AMPLIFY研究将固定疗程策略拓展至新一代BTKi。该Ⅲ期试验纳入867例不伴del(17p)/TP53突变的初治CLL患者，随机接受固定疗程阿可替尼+维奈克拉±奥妥珠单抗（AV/AVO）或CIT治疗。在中位随访40.8个月时，36个月PFS率分别为76.5%、83.1%和66.5%，两种靶向联合方案均显著优于CIT（AV vs CIT：P=0.004；AVO vs CIT：P<0.001）。36个月OS率分别为 94.1%、87.7%、85.9%。该研究证实，以新一代BTKi为基础的固定疗程方案在不伴高危遗传学异常的患者中可带来显著获益。
MRD指导的个体化固定疗程：从“一刀切”到精准停药
上述固定疗程研究多采用预设的固定周期（通常为12-14个月），但患者对治疗的反应存在个体差异。以MRD为指导的治疗方案，成为进一步优化固定疗程策略的重要方向。
FLAIR研究是这一领域的标志性Ⅲ期试验。该研究共入组786例初治,CLL患者，随机分配至MRD指导的伊布替尼联合维奈克拉（I+V）组、伊布替尼单药组或FCR组。治疗持续时间根据MRD状态个体化设定：达到外周血和骨髓uMRD后，继续治疗时长为达到uMRD所需时间的两倍，最长不超过6年。中位随访62.2个月时，I+V组5年PFS率达93.9%，显著优于FCR组的58.1%（P<0.001）；5年OS率分别为95.9%与86.5%（HR 0.47，95%CI 0.25-0.87）。I+V组、伊布替尼单药组和FCR组，2年时外周血MRD阴性率分别为73.1%、0%和60.8%；至首次MRD阴性的中位时间为分别13.0个月、0和8.9个月，进一步证实MRD指导的固定疗程策略在CLL患者中的价值。
固定疗程 vs 持续治疗：CLL17的头对头对比
尽管上述研究确立了固定疗程方案的疗效，但它们多以化学免疫治疗为对照，缺乏与持续BTKi单药治疗的直接比较。CLL17研究的发表填补了这一关键空白。
CLL17（NCT04608318）是一项研究者发起的国际性、多中心、开放标签Ⅲ期随机试验，纳入909例初治CLL患者，按1:1:1随机分配至三组：持续伊布替尼单药组（301例）、固定疗程维奈克拉联合奥妥珠单抗组（VO，303例）以及固定疗程维奈克拉联合伊布替尼组（VI，305例）。研究采用非劣效设计，主要终点为研究者评估的PFS，预设非劣效界值为HR 1.608。
在中位随访34.2个月的预设期中分析中，三组3年PFS率基本相似：VO组81.1%，VI组79.4%，伊布替尼持续治疗组81.0%（图4）。VO组与伊布替尼组的HR为0.87，VI组与伊布替尼组的HR为0.84，均显著低于预设的非劣效界值，顺利达成主要终点。OS方面，三组3年OS率均在90%以上（VO 91.5%，VI 96.0%，伊布替尼95.7%），尚未显示出显著差异。
然而，在缓解深度上，固定疗程方案展现出明显优势：治疗结束后，VO组外周血MRD阴性率高达73.3%，VI组为47.2%，而伊布替尼持续治疗组为0%；骨髓MRD阴性率分别为62.0%、40.0%和0%。疗效缓解方面，VO组CR率为51.5%，VI组为46.2%，伊布替尼组仅8.3%（图5）。
亚组分析显示，在高危遗传学亚组中，携带del(17p)/TP53突变的患者接受含BTKi方案（VI）的生存获益更为突出。安全性方面，伊布替尼持续治疗组房颤、高血压等心血管事件发生率显著高于两组固定疗程方案，众多患者最终因心血管并发症而不得不中止治疗 。
CLL17研究首次以大规模Ⅲ期随机对照试验证实：在关键疗效终点上，固定疗程靶向联合方案不劣于持续BTKi单药，同时在缓解深度上实现了显著超越，且长期心血管安全性更优。
新一代药物的“强强联合”：固定疗程的进一步优化
在靶向药物快速迭代的当下，新一代BTKi与新一代BCL2抑制剂的联合应用正成为新的探索方向。
近期在EHA 2026大会上报告的一项Ⅰ/Ⅰb期研究（NCT04277637）评估了泽布替尼联合索托克拉治疗初治CLL/SLL的疗效与安全性。该研究采用泽布替尼导入8-12周后加用索托克拉的治疗方案，目标治疗96周后停药，中位随访30.9个月。在86例索托克拉320mg队列患者中，总缓解率（ORR）达到100%，CR率为55%，30个月PFS率为100%。尤为引人注目的是，最佳uMRD4（流式细胞术，灵敏度10-4）率高达99%（83/84），包括TP53突变/del(17p)高危患者在内的uMRD4率达100%（10/10）；NGS评估的uMRD5（<10-5）率为86%（66/77）。安全性方面，未发生肿瘤溶解综合征（TLS），无不良事件导致死亡。
尽管该研究目前尚处于早期阶段，样本量较小且缺乏对照，但其所展现出的超高MRD阴性率和全口服固定疗程的便利性，为CLL一线治疗提供了值得关注的探索方向。目前该组合已启动两项Ⅲ期临床试验（NCT06073821、NCT07277231），其结果值得期待。
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