ALPINE 研究已通过头对头随机对照证实，泽布替尼在复发难治慢性淋巴细胞白血病（CLL）中的无进展生存优于伊布替尼。但随机研究的结论能否在日常诊疗中重现，仍需真实世界数据验证——两者之间的差距是结构性的：临床试验对入组患者的体能状态、器官功能与合并症有明确要求，随访安排严格、不良事件处理及时；而真实世界中的患者更年长、合并症更多、随访条件参差。这一差距在评价耐受性时尤为关键，因为在试验条件下可通过减量或暂停挽回的患者，在实际诊疗中可能直接停药，而 BTK 抑制剂能否持续使用直接决定疗效能否兑现。近日，由意大利科森扎 Annunziata 医院 Enrica Antonia Martino 教授担任第一作者的多中心真实世界研究发表于《血液学进展》（Blood Adv）。研究纳入 934 例 CLL 患者，结果显示泽布替尼组 12 个月停药率为 12.6%、伊布替尼组为 21.4%，12 个月无下次治疗或死亡比例分别为 91.9% 与 83.0%，倾向性匹配前后结论一致[1]。
本期速览
队列构成：CLL-ZANU2024意大利多中心队列纳入934例CLL患者，其中泽布替尼393例、伊布替尼541例。
治疗持续性：12个月停药率泽布替尼组12.6%、伊布替尼组21.4%；倾向性匹配后为12.4%与20.2%。
疾病控制：12个月无下次治疗或死亡比例泽布替尼组91.9%、伊布替尼组83.0%；匹配后为93.2%与83.4%。
研究背景：真实世界中的疗效与耐受性
ALPINE 研究已通过头对头随机对照证实，泽布替尼在复发难治 CLL 中的无进展生存优于伊布替尼[2]。但随机研究的结论能否在日常诊疗中重现，仍需真实世界数据验证。
两者之间的差距是结构性的。临床试验对入组患者的体能状态、器官功能与合并症有明确要求，随访安排严格，不良事件处理及时；而真实世界中的患者更年长、合并症更多、随访条件参差，用药依从性也不如试验条件下规范。
这一差距在评价耐受性时尤为关键。BTK 抑制剂需要长期服用，能否持续用药直接决定疗效能否兑现。而「因不良事件停药」这一结局，恰恰最容易受到诊疗条件与医生处理习惯的影响——在试验条件下可以通过减量、暂停等方式挽回的患者，在实际诊疗中可能直接停药。
因此，真实世界中的停药率与治疗持续时间，是评价 BTK 抑制剂实际价值不可替代的指标。它回答的问题是：在没有研究护士提醒、没有严格随访窗口的条件下，患者能坚持用药多久。
意大利的 CLL-ZANU2024 队列即为回答这一问题而建立。
研究设计：多中心队列配合倾向性匹配
研究纳入 934 例 CLL 患者，其中接受泽布替尼治疗 393 例、伊布替尼治疗 541 例[1]。这一规模在真实世界 CLL 研究中属于较大样本，且来自多中心，覆盖面较广。
研究设置了两个观察指标。一是 12 个月停药率，直接反映治疗持续性；二是 12 个月无下次治疗或死亡的比例，这一复合指标综合了疗效与耐受性——患者若因疾病进展或不良事件而需要更换治疗，均计入事件。
为控制两组之间的基线差异，研究采用倾向性匹配方法，并同时报告了匹配前与匹配后的结果。这一做法值得肯定：匹配前的原始数据反映真实人群构成，匹配后的数据则提高了可比性，两者并列呈现使读者能够判断结果对统计学处理的敏感程度。
研究还记录了导致停药的具体不良事件类型，从而可以分析两组在停药原因构成上的差异。
主要结果：两项指标在匹配前后保持一致
治疗持续性方面，12 个月停药率泽布替尼组为 12.6%，伊布替尼组为 21.4%；倾向性匹配后分别为 12.4% 与 20.2%[1]。两组差距约 8 个百分点，匹配前后变化很小。
疾病控制方面，12 个月无下次治疗或死亡的比例泽布替尼组为 91.9%，伊布替尼组为 83.0%；匹配后为 93.2% 与 83.4%[1]。同样呈现约 9 个百分点的差距，且匹配后差距略有扩大。
匹配前后估计值高度接近，是本研究结果稳健性的重要证据。在观察性研究中，若结论高度依赖于统计学调整方法，其可信度会显著降低；本研究不属于这一情形——无论用原始数据还是匹配数据，结果方向与幅度都基本一致。
停药原因的分析进一步支持了这一结论。研究显示，导致停药的不良事件在泽布替尼组更少，其中房颤、出血与感染的差异尤为明显[1]。这三类事件恰好对应第一代 BTK 抑制剂已知的脱靶相关不良反应，机制解释与观察结果吻合。主要结果如表1所示。
表1 CLL-ZANU2024队列12个月主要结果
安全性：停药原因反映耐受性差异
停药率的差异本身即是耐受性的综合体现，而停药原因的构成则进一步说明差异从何而来。
房颤、出血与感染三类事件在泽布替尼组更少[1]。前两者与药物的脱靶抑制直接相关：第一代 BTK 抑制剂对 TEC 激酶的抑制影响血小板功能，对心脏组织激酶的作用则与房颤相关。感染方面的差异可能与免疫细胞功能受影响的程度不同有关。
从临床管理角度看，这三类事件的共同特点是处理复杂。房颤需要评估抗凝指征，而抗凝又会加重出血风险；感染在免疫功能已受损的 CLL 人群中处理难度更大。因此这些事件一旦发生，往往直接导致停药而非减量观察。
12.6% 对 21.4% 的停药率差距意味着，在真实诊疗条件下每治疗约 11 位患者，泽布替尼可使 1 位患者避免在 1 年内停药。对于需要长期持续用药的方案，这一差异会随时间进一步累积。
专家点评
这项研究的价值在于它验证了随机试验结论在真实世界中的可重复性。ALPINE 研究在受控条件下证明了泽布替尼的疗效与耐受性优势，本研究则显示这一优势在意大利的日常诊疗中同样存在——两类证据相互印证，结论的可信度随之提升。
从方法学看，匹配前后结果高度一致是本研究最值得肯定的地方。观察性研究最常受到的质疑是「结论由人群差异驱动」，而当匹配与否几乎不改变结论时，这一质疑的成立空间被大幅压缩。
停药原因的分层数据提供了机制层面的印证。若两组停药率的差异分布在各类原因上大致均匀，则更可能反映随访或医疗习惯的差异；而实际观察到的差异集中于房颤、出血与感染这三类与脱靶效应相关的事件，与药理学预期高度吻合。这种「机制—数据」的对应关系，是判断观察性研究结论可靠性的重要依据。
局限性方面，最需要留意的是随访时长的不对称。泽布替尼在意大利上市晚于伊布替尼，其队列的观察期整体较短。虽然研究以 12 个月为统一时间窗控制了这一因素，但早期用药的患者与后期用药的患者在疾病阶段、既往治疗与医生经验上仍可能存在系统差异。
其次是回顾性设计固有的信息偏倚。停药原因的记录依赖病历，其详细程度与准确性在不同中心之间可能不一致；而不良事件的分级与判定也缺乏统一标准。
还有一点值得从治疗经济学角度延伸。停药意味着此前的治疗投入未能转化为完整的临床获益，患者还需要重新启动另一方案，由此产生额外的评估、用药与随访成本。12.6% 对 21.4% 的停药率差距，在群体层面对应的是相当规模的资源重新配置。在药物经济学评价中，仅比较药品单价而忽略治疗持续性差异，容易得出片面结论。
对中国临床实践而言，本研究提示了建立本土真实世界队列的价值。国际数据虽可参考，但中国患者在体重、合并用药习惯、感染谱系与随访条件上与欧洲人群存在差异。积累本土数据，对于判断这些国际结论在中国的适用程度具有实际意义。
[1] Martino EA, et al. Real-world safety and effectiveness of zanubrutinib vs ibrutinib in CLL: the CLL-ZANU2024 Italian cohort. Blood Adv. 2026;10(5):1687-1699.
[2] Brown JR, et al. Zanubrutinib or ibrutinib in relapsed or refractory chronic lymphocytic leukemia. N Engl J Med. 2023;388(4):319-332.
排版编辑：肿瘤资讯-dsq
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