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双抗ADC系列第六期 | “多载药”不等于“更强效”:揭秘双特异性ADC的DAR之道

08月19日
编译:肿瘤资讯
来源:肿瘤资讯

药物抗体比(DAR)指单个抗体分子上所连接的连接子 - 药物复合物的数量。不同载药量形式的 ADC(DAR 值为 0~8),其体内药代动力学特征存在显著差异。对于双特异性抗体药物偶联物(BsADC)而言,DAR 通常处于 2~4 区间,该范围可在药物效价强度与药代动力学特性之间实现最优平衡。

大量临床前与临床数据证实,DAR 对 ADC 的药代动力学特征具有显著影响。例如在小鼠模型中,采用位点特异性偶联技术、DAR 为 6 的曲妥珠单抗类 ADC,与 DAR 为 4 的同类型药物相比,其偶联抗体(即完整 ADC 分子)的清除速率更快、半衰期更短。这一现象通常被称为DAR 依赖性清除,成因是高 DAR 会提升分子疏水性,进而增加单核吞噬细胞系统的非特异性摄取。
 
临床观察结果进一步支撑了这一结论:对基于 DM4 的 ADC 药物tusamitamab ravtansine(DAR 约 3.8)开展的群体药代动力学模型分析显示,药物从高 DAR 亚型向低 DAR 亚型发生的不可逆去偶联,是决定其整体体内吸收、分布、代谢、排泄的关键因素。
 
因此,针对效价偏低的有效载荷,可能需要更高的 DAR 值才能实现充足的细胞杀伤效果。但单纯提升 DAR 以增加有效载荷偶联量,会加剧偶联分子的疏水性,最终导致单核吞噬细胞系统的清除速率加快、血浆消除加速;这一清除途径与小分子药物以肾脏清除为主的机制存在本质区别。

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图:BsADC的作用机制与旁观者效应

 
上图展示了 BsADC 的完整作用机制,涵盖从细胞表面结合、有效载荷释放到诱导细胞死亡的全过程,其中包括旁观者效应的作用路径。A:抗体与抗原 1、抗原 2 结合,启动内吞过程。B、C:BsADC - 抗原复合物逐步形成内体(药物由可裂解连接子释放)。D:BsADC - 抗原复合物在溶酶体内发生降解(药物由可裂解连接子与不可裂解连接子释放)。E:有效载荷发挥多种细胞毒性效应,具体包括:E1,微管结构破坏;E2,DNA 损伤。F:对不表达对应抗原的邻近肿瘤细胞发挥旁观者效应。


参考文献

[1] Ji, X., Yang, Y., Ma, C. et al. Recent advances in bispecific antibody-drug conjugates for breast cancer therapy. Cancer Chemother Pharmacol 96, 15 (2026). https://doi.org/10.1007/s00280-025-04863-9

责任编辑:lcm
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